随着急救和重症医疗技术的发展，颅脑损伤患者的存活率大大提高。越来越多的患者从重度昏迷转归为意识障碍。意识障碍是神经科学和神经外科领域的重大难题。意识障碍可分为不同层次，而鉴别不同层次具有挑战性，若根据行为学进行评估有40%的误诊率。意识障碍患者对外界无反应并不一定代表无意识，但还有多少意识和功能残留，究竟可恢复至何种程度，都是亟待回答的问题。

1886年，英国的哲学家和神经外科医生Horsley首次提出意识水平与大脑皮质的功能有关，也证明人与其他动物的意识有所区别。19世纪末，Ramón首次描述了大脑皮质的外观。那个时期意识被认为是完全依赖于大脑皮质的，严重的脑损伤会造成意识丧失。1940年，德国的神经学家和心理学家Kretschmer发现大脑皮质对于维持睡眠-觉醒周期不是必需的，若脑干功能保留，觉醒状态则存在。1958年，法国研究者提出“延长昏迷”或“延长无意识状态”的说法，主要描述严重脑损伤后的无反应状态。1972年，《柳叶刀》杂志发表了《脑损伤后持续性植物状态：为这种综合征寻求命名》。1994年，多学科联合工作组对持续性植物状态提出了具体诊断标准^[1]，取代了之前的“去皮质综合征”，“新皮质死亡”，“皮质脑死亡”和“睁眼昏迷”等不统一的说法^[2]。

之后诸多著名科学机构都陆续发现了持续性植物状态患者具有一些意识活动的证据。美国物理医学与康复研究院对这种状态提出建议，称之为“微反应状态”^[2]，但伦敦医学院国际工作组考虑“低意识状态”是一个更好的选择^[3]。之后，美国肠外与肠内营养协会建议称之为“微意识状态”^[4]，成为学术界最普遍接受的术语。直到2002年，美国神经病学学会委托一个工作组在Giacino的带领下，发表了微意识状态的定义和诊断标准并达成共识^[5]。

（一）定义

微意识状态是一种神经系统疾病，特点是患者出现一系列意识的重大改变，但表现出明确的和可重复的意识迹象，可感知自己或所处的环境^[6]。微意识状态的诊断标准包括：(1)可进行简单的遵嘱运动；(2)可进行是或否的应答(手势或口头)；(3)可发出令人理解的语言表达；(4)对环境刺激有目的的反应(不是反射性的)，如适当的微笑或哭泣以回应情感上有意义的听觉或视觉刺激；发声或手势直接回答问题；表达出对象的位置和运动方向之间的明确关系；摸索或握持物体；视物追踪或凝视物体对其运动做出直接反应。

（二）鉴别诊断

区别于微意识状态的其他意识改变主要包括：持续性植物状态、昏迷、脑死亡、闭锁综合征、无动性缄默等，需要进行评估才能做出鉴别诊断。持续性植物状态是指完全不能感知自己和所处的环境，但有明确的睡眠-觉醒周期，下丘脑和脑干自主神经功能部分或全部保留^[7]。持续性植物状态常与微意识状态混淆，两者不同之处在于持续性植物状态的患者无法遵循简单命令，不能进行可理解的语言表达，不能视物追踪。有文献报道，采用国际通用的昏迷恢复修订量表进行临床评估，两种状态的误诊率为43%^[8]。昏迷患者无觉醒和自发睁眼、睡眠-觉醒周期，无法感知自己或周围环境，对语言没有反应或理解，他们的意识可以恢复或转归为脑死亡、持续性植物状态或微意识状态^[9]。脑死亡是全脑功能的不可逆性损伤，对外界无任何反应，不存在脑干反射和呼吸，是真正意义的死亡。闭锁综合征是一种选择性核上性传入运动纤维损伤，引起四肢和下组脑神经麻痹，并无意识丧失。闭锁综合征的患者四肢无法运动，但可进行眼球的垂直运动，通过眼球运动进行沟通。无动性缄默是意识障碍的一种特殊类型，为脑干上部的网状激活系统及前额叶-边缘系统损害所致，指患者无法运动或说话，但表现出警觉，类似微意识状态患者，无动性缄默症患者有睡眠–觉醒周期，但他们缺乏自发活动^[10]。

目前，处于持续性植物状态和微意识状态的患者从定义上可较好区别。但诸多研究表明，仅基于患者的行为学评估很难进一步诊断和区分意识障碍患者^[11]。因此，为克服通过行为学评估结果判断残留意识的局限性，采用辅助技术检测脑功能意义重大。

（一） 神经影像学技术

1. 正电子发射断层显像术(PET)：PET通过检测患者的脑代谢水平，可灵敏、有效地区分患者处于持续性植物状态、微意识状态或健康状态^[12]。处于微意识状态的患者在语言理解相关的脑区保留有代谢活动，而植物状态则很少保留^[13]；进一步通过被动听觉和疼痛刺激的任务发现，微意识状态的患者初级感觉皮质与额顶网络之间的连接受损，使有意识的感知活动受损，但其保留一部分额顶网络的代谢活动，因此存在潜在的疼痛感知能力^[14]。在脱离微意识状态的患者中，其执行控制网络和默认网络均有部分代谢活动^[15]，提示这2个网络代谢水平的恢复可能是患者意识得到恢复的重要原因。

2. 功能磁共振成像(fMRI)：静息态fMRI研究发现，意识障碍的患者默认网络内部的功能连接受损，且受损程度与意识障碍程度具有相关性，受损的功能连接主要涉及默认网络的主要节点——楔前叶^[16]。研究发现楔前叶是意识的关键枢纽。还有研究发现，在意识障碍的患者中，除默认网络外，双侧执行控制网络和听觉网络也显著受损，这3个脑网络在空间和时间上的属性与健康对照组明显不同，提示脑网络和功能连接的下降与意识障碍具有相关性^[17]。此外，使用机器学习的方法可用于辨别静息态脑功能网络是否与神经活动相关，以及区分微意识患者与持续性植物状态患者，正确率可以达到85%^[18]。

3. 弥散张量成像技术(DTI)：研究发现，DTI可区分持续性植物状态和微意识状态的患者，两者表现为皮质下白质(包括放射冠的前部和后部、皮质脊髓束、扣带纤维束、外囊、以及胼胝体等)和丘脑等脑区的弥散系数显著不同，但脑干则无显著差异^[19]。有研究发现，DTI还可通过预测意识障碍患者的格拉斯哥昏迷量表评分(GCS)，进而区分患者处于持续性植物状态还是微意识状态，精确度可达95%^[20]。结合DTI和磁共振波谱技术可以对微意识患者进行预后评估，预测1年后患者不能恢复的敏感性为86%，特异性为97%^[21]。

(二)神经电生理技术

1. 短时诱发电位：脑干听觉诱发电位在意识障碍患者中通常是正常或有延时，根据其无法区别患者处于持续性植物状态还是微意识状态^[22]。在缺氧性脑病造成的持续性植物状态患者中，双侧皮质的体感诱发电位成分缺失经常出现^[23]，而在外伤患者中则存在个体性差异。Ragazzoni等^[24]发现体感诱发电位与临床诊断之间并无严格的相关性。视觉诱发电位延迟部分可能评估意识障碍患者的长期预后^[25]。

2. 事件相关诱发电位：有关意识障碍预测的研究结果表明，对意识恢复的预测方法最有效的是失匹配负波，其在功能输出层面可提供较为准确的预测信息。代表认知注意程度的P3b几乎对结果没有可靠的预测，而与语言认知功能相关的N400的出现与长期良好的神经功能恢复相关^[26]。

3. 认知节律脑电：通过观察静息态脑电区分患者处于持续性植物状态还是微意识状态仍存在一定难度。但在进行任务范式脑电研究时发现，处于微意识状态的患者想象游泳画面时，较想象休息时具有显著增强的后脑alpha节律，随访4个月后该例患者从微意识状态脱离。Horki等^[27]也发现处于微意状态的患者在想象一项运动时，可产生脑电节律的调控。

4. 睡眠脑电：睡眠纺锤波是非快速眼动睡眠的特征，可反应丘脑和大脑皮质间的交互性。意识障碍患者睡眠纺锤波的丢失与其丘脑皮质损伤的功能数据相一致。Landsness等^[28]通过观察微意识状态和持续性植物状态患者的脑电变化发现，6例微意识状态的患者存在睡眠和觉醒交替、睡眠纺锤波及快速眼动睡眠；而5例持续性植物状态的患者并无任何脑电变化。de Biase等^[29]发现与无睡眠标记的患者比较，具有快速动眼睡眠和睡眠纺锤波等睡眠标记的患者行为学评分更高。说明神经电生理技术在评价意识障碍患者睡眠中所具有的诊断价值。

5. 经颅磁刺激脑电：Casali等^[30]对意识障碍患者行经颅磁刺激诱发脑电反应，采用“干预复杂度”衡量大脑对干预的反应下的信息集成和区分能力，结果发现意识障碍患者在睡眠和镇静状态下较清醒时干预复杂度显著降低；同时发现持续性植物状态患者在睡眠和麻醉状态下的干预复杂度显著不同，而微意识状态患者的干预复杂度则介于觉醒和睡眠、镇静之间。因此，说明“干预复杂度”对意识障碍患者具有潜在的诊断价值。

目前，关于微意识状态患者的治疗尚无明确的共识，主要分为药物治疗和非药物治疗^[31]。

(一)药物治疗方法

药物包括神经系统抑制剂和兴奋剂两类。神经系统抑制剂如唑吡坦、咪唑吡啶等苯二氮卓类的催眠药^[32]，通过选择性地刺激GABA(A)受体(BZ1或ω1亚型)表现出较好的治疗效果，他的优点之一是可用于合并呼吸系统疾病或慢性阻塞性肺病的患者，且不会出现呼吸系统的不良反应。神经系统兴奋剂主要指儿茶酚胺能药物，包括多巴胺能及去甲肾上腺素能药物，前者又分为多巴胺摄取拮抗剂(金刚烷胺、哌甲酯等)及多巴胺受体激动剂(左旋多巴、溴隐亭、阿扑吗啡等)；后者应用较少，包括屈昔多巴等，此外还有中枢神经兴奋剂如苯丙胺等。

(二)非药物治疗方法

主要包括脑深部电刺激、脊髓电刺激、经颅磁刺激、经颅直流电刺激、正中神经电刺激、多感官刺激以及个体化的物理作业疗法等。

1. 脑深部电刺激(deep brain stimulation，DBS)：是通过在中央丘脑内植入电极，通过电刺激恢复大脑关键网络之间的通信和连接。Yamamoto等^[33]报道采用DBS治疗21例持续性植物状态患者和5例微意识患者，刺激靶点分别为中脑网状结构和丘脑中央中核-束旁核复合体。结果发现21例持续性植物状态患者中，8例脱离植物状态并能完成简单的遵嘱活动；5例微意识患者中，4例恢复功能性交流能力并可正常生活。2007年，Schiff等^[34]报道1例因颅脑外伤导致微意识状态6年的患者，通过采用丘脑板内核DBS治疗获得较好的疗效。丘脑刺激的目的是通过代偿低下的丘脑活动，使整个网络的连接重新激活。因此，丘脑DBS对丘脑-皮质神经网络保存相对完整的患者疗效更好。可能也是对微意识状态患者采用DBS治疗较持续性植物状态患者疗效更好的原因所在。

2. 脊髓电刺激(spinal cord stimulation，SCS):是将刺激电极放置于颈髓C2～C4水平的硬膜外正中部，电刺激通过上行性网状结构激活系统及丘脑下部激活系统传达到大脑皮质。SCS可调节局部脑血流量，从而引发作为意识相关神经环路的功能变化。通过统计1988—2013年的10篇文献，共308例微意识状态患者采用SCS进行治疗，其中51.6%的患者(159/308)症状有所改善^[35]。

3. 经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)：TMS可无衰减地透过颅骨刺激大脑神经，作用原理是通过时变磁场诱发出感应电场，引起邻近神经组织产生继发电流，通过感应电流激活大脑皮质，从而改变大脑内的生理过程，实现皮质的功能定位；同时通过改变大脑局部皮质的兴奋性，改变其代谢和脑血流，进而影响脑内神经递质的分泌和传递，增加损伤细胞的可复性，最终促进脑功能的恢复^[36]。目前国内外的临床研究仍处于早期探索阶段。

4. 经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)：tDCS是一种非侵入性的，利用恒定、低强度直流电(1～2mA)调节大脑皮质神经元活动的技术。tDCS对皮质兴奋性调节的基本机制是依据刺激的极性不同引起静息膜电位超极化或者去极化的改变。处于微意识状态和持续植物状态的患者对tDCS在时间和空间上存在不同的反应性，提示tDCS对这两类患者的疗效具有差异性^[37]。

5. 正中神经电刺激(median nerve electrical stimulation，MNS)：是将电极置于腕关节掌面腕横纹上方2cm正中神经点处的一种电刺激疗法，一般选用右侧正中神经进行电刺激^[38]。美国弗吉尼亚州大学Edwin Cooper教授于20世纪80年代开始尝试使用MNS治疗颅脑创伤后昏迷患者，发现接受电刺激的昏迷患者意识状况和远端肢体功能都得到了明显改善。来自日本的Tanaka教授在1997年发表的研究中对16例创伤后植物状态患者行MNS治疗，4例恢复至中度残疾，4例恢复至重度残疾，8例可执行简单遵嘱动作。

6. 其他治疗：多感官刺激和感官调节是通过刺激所有的感官并通过控制频率来增强神经突触再生和加速神经功能的恢复，并且阻止感觉剥夺，促进感觉在身体的不同部位之间的连接。个体化的物理和作业疗法多用于康复中心，以防止并发症的发生^[39]。，在治疗过程中还要关注一般支持治疗，包括水电解质平衡、营养支持、空气流通和卫生，以及肺部感染和压疮的早期预防。对微意识状态的患者进行良好的治疗需要多学科团队合作，包括主治医生、护理人员、物理治疗师和心理医生。这些专业人士与家庭密切合作，将极大有利于患者的改善。个性化的综合治疗方案，需具体到每例患者的具体需求。

微意识状态是一种特殊的意识状态，表现为患者对自己和环境的波动性意识迹象。目前，诸多神经检测技术增加了对微意识状态的理解。尽管如此，微意识状态仍有诸多未解决的科学问题，包括其发病率、患病率、自然转归过程、神经影像学、神经电生理学和病理生理学机制等。因此，仍需要进行深入研究来帮助微意识状态患者找到更好的治疗方案，最终实现微意识患者诊断和治疗的标准化和系统化，帮助微意识状态患者更好地恢复。

参考文献