颅内生殖细胞肿瘤发生部位深在，病理类型复杂，治疗策略尚未达成共识，多种治疗方案均在探索验证中。南方医科大学南方医院神经外科2010年1月至2016年12月采用单周期新辅助化疗作为综合治疗的一个环节用于诊治42例分泌型颅内生殖细胞肿瘤，其近期效果满意，现回顾分析如下。

资料与方法

1. 纳入与排除标准：

（1）纳入标准：

影像学资料显示颅内存在实质性肿瘤，肿瘤较大，或神经功能障碍严重，直接手术风险较高；血浆生殖细胞肿瘤标志物β-人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）和甲胎蛋白（AFP）单项或双项增高，即β-hCG＞5.3 mIU/ml，AFP＞8.1 μg/L；患者或家属知情同意并签署知情同意书。

（2）排除标准：

除外合并性腺肿瘤、肠道肿瘤、肝脏疾病等。

 2. 临床资料：

共纳入42例分泌型颅内生殖细胞肿瘤患者，其中男32例，女10例；年龄为3～26岁，平均（12.4±1.8）岁。就诊原因：头痛、头晕等颅高压表现28例，多尿、多饮8例，性早熟2例，发育迟缓1例，一侧肢体无力3例。30例伴阻塞性脑积水，其中6例已在外院行脑室-腹腔分流术或神经内镜下第三脑室底造瘘术；另有5例化疗前行第三脑室底造瘘术以缓解脑积水。已行脑室外引流1例，意识模糊、检查无法完全配合3例，双眼视力明显下降5例，有帕里诺（Parinaud）综合征17例，听力下降9例，闭目难立征阳性26例。伴或不伴尿崩症11例，不完全性偏瘫4例，性征发育迟缓7例，第二性征早现6例。

3. 影像学资料及实验室检查结果：

患者均行MRI检查，单一病灶34例，其中23例位于松果体区,8例位于鞍上，3例位于基底核区；肿瘤最大径为2.8～5.3 cm，平均（3.4±0.6）cm。多发病灶8例，其中位于松果体区+侧脑室壁5例，鞍区+松果体区2例，鞍区+侧脑室壁1例。血浆βhCG和AFP检测结果为：仅β-hCG增高15例，仅AFP增高10例，β-hCG和AFP均增高17例。β-hCG值为7.4～18 2330 mIU/ml（正常值范围：0～5.3 mIU/ml），AFP值为9.7～4 5220 ng/ml（正常值范围：0～8.1ng/ml）。

4.  新辅助化疗方案及效果评价方法：

所有患者均采用EP方案，具体为顺铂20 mg/㎡+足叶乙甙100 mg/㎡，第１～５天。化疗结束后12～16 d进行效果评估，评估方法参照世界卫生组织（WHO）实体瘤的疗效评价标准^[1]，本组仅评估肿瘤体积和数量变化，不考虑肿瘤变化所能维持的时间，最终依据疗效进行分组：病变进展或稳定者为手术组；部分缓解或完全缓解者为继续化疗组。

5. 后续治疗：

手术组22例患者均在新辅助化疗结束后14～21 d行开颅肿瘤切除术，术后进行辅助化疗及放疗；继续化疗组20例患者均继续化疗，随后放疗。后续化疗持续3～5个周期，而放疗方案为全中枢放疗+肿瘤局部追量。

结果

1. 单周期新辅助化疗的效果及不良反应：

患者均按计划完成新辅助化疗，症状减轻或缓解40例，无明显好转2例。血浆生殖细胞肿瘤标志物检测：β-hCG明显下降29例，轻度升高3例；AFP下降26例，轻度增高1例。按WHO实体肿瘤疗效评价标准：病灶完全缓解1例，部分缓解19例，病变稳定22例，病变进展0例。化疗的不良反应多较轻，以胃肠道症状为主，无肝、肾损害的表现，未发现有耳毒性表现。按WHO抗肿瘤药物不良反应的分度标准，出现血液学Ⅰ度反应3例，均表现为粒细胞减少症，予重组人粒细胞集落刺激因子注射液治疗后不影响随后的治疗。

2. 手术结果：

手术组22例患者中，包括松果体区肿瘤18例，鞍上肿瘤3例，基底核区肿瘤1例。其中肿瘤全切除21例，次全切除1例，术后均恢复顺利，无出血、感染等严重并发症，除5例出现帕里诺（Parinaud）综合征外，无其他新的神经功能障碍。病理结果：成熟畸胎瘤5例，未成熟畸胎瘤3例，含成熟畸胎瘤的混合性生殖细胞肿瘤8例，含未成熟畸胎瘤的混合性生殖细胞肿瘤3例，伴出血坏死组织的绒毛膜癌2例，卵黄囊瘤1例。

3. 随访结果：

所有患者均按计划完成整体治疗方案，治疗后血浆生殖细胞肿瘤标志物均恢复至正常水平。手术组无一例有病灶残留；继续化疗组中，4例残留小的病灶，其中2例位于鞍上，1例位于松果体区，1例位于基底核区。共34例患者获随访，随访时间为6～72个月，平均（25.6±4.3）个月。死亡2例，复发2例，其中1例原位复发，1例脊髓种植转移。其余患者病情稳定，血浆生殖细胞肿瘤标志物均正常，影像学复查无肿瘤复发或残余病灶进展的表现(图1)。

讨论

颅内生殖细胞肿瘤包含多种病理亚型，大体上分为生殖细胞瘤和非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤两大类^[2]。按预后的不同，日本学者将其分为良好、中等、不良3个等级^[3]；欧洲学者则将其分为无分泌功能的肿瘤和有分泌功能的肿瘤两种。所谓分泌型生殖细胞肿瘤，是指具有异常分泌β-hCG或AFP功能的生殖细胞肿瘤，β-hCG和AFP也因此成为生殖细胞肿瘤的特异性标志物^[4]。

生殖细胞肿瘤两种标志物与病理亚型之间的对应关系比较明确，β-hCG增高意味着肿瘤可能是绒毛膜癌，或者包含有绒毛膜癌，或含合体滋养层巨细胞的生殖细胞瘤。而AFP增高则意味着肿瘤是卵黄囊瘤或未成熟畸瘤，也可能是包含有卵黄囊瘤或（和）未成熟畸瘤的混合性肿瘤^[2，4-5]。由此可见，分泌型生殖细胞肿瘤多属于非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤，其预后中等至不良^[6]。

对颅内分泌型生殖细胞肿瘤，无需组织学检查即可实施治疗。笔者认为，立体定向活检或神经内镜下活检的必要性不大。因取材有限，组织学诊断时常不能够反映肿瘤的全貌，所以临床诊断尚需紧密结合肿瘤标志物检测的结果^[7-8]。该病需要采用联合治疗的方法，问题的关键在于如何合理地使用手术、放疗、化疗3种手段，使治疗效果最大化，不良反应最小化^[9-11]。序贯应用化疗、手术、放疗是目前普遍采用的方案，即确诊后先给予患者4～6个周期的化疗，化疗后如有肿瘤残留，则需手术切除，术后行放疗；如无肿瘤残留，则可直接放疗。该方案以化疗和放疗为主，对手术持保守的态度，目的是为了减少手术的比例和降低手术的风险^[12]。但在临床实践中发现，患者经历了4～6个周期的化疗，全身状况和骨髓功能多变得较为脆弱，反而使手术风险增加，部分患者甚至因此丧失了手术的机会。序贯应用手术、放疗、化疗是笔者早年曾采用的另一方案，即无论肿瘤的大小和位置如何，均先开颅给予切除，术后才辅以放、化疗。该方案需要有较高的手术技术支撑，难以推广普及。另一方面，该方案未加选择地先行手术治疗，必将使部分本来无需手术的患者盲目接受了手术治疗。可见，上述两方案均存在明显的不足，为此，本研究引入单周期新辅助化疗的概念，并付诸于实践。

颅内分泌型生殖细胞肿瘤治疗的有效性体现在两个方面：一是肿瘤标志物降低，直至正常^[4，13]；二是肿瘤缩小，直至消失。本组42例患者经单周期化疗后，肿瘤标志物均明显下降。而且患者间两种标志物的阳性或阴性结果较为一致。但在肿瘤体积方面则出现差异，20例完全缓解或部分缓解，22例病变稳定或病变进展。说明单周期化疗对颅内分泌型生殖细胞肿瘤患者具有筛选分层能力，临床上可依据患者接受单周期化疗后肿瘤体积的变化，确定是继续化疗，还是手术后再化疗。

单周期化疗后，手术组与继续化疗组的肿瘤体积变化出现差异，究其原因，应该是与肿瘤的病理特征有关。由于并非所有患者都进行了手术治疗，所以无法确切地比较两组间病理特征的异同。仅从手术组术后病理结果看，肿瘤的病理特征差异可能是单周期化疗对患者进行筛选分层的原因。22例行手术治疗的患者中，13例含有成熟畸胎瘤、6例含有未成熟畸胎瘤，即使是单纯的绒毛膜癌或卵黄囊瘤也都伴有大量的出血性改变。瘤内出血及畸胎瘤均表现对化疗不敏感，当不敏感成分的比例较高时，即使再进行数个周期的化疗，肿瘤也难以缩小或消失，最终多难以避免行手术切除。手术与其在化疗4～6个周期后进行，不如在患者全身状况尚好、骨髓功能完备的情况下尽早实施。

关于化疗后二次手术的问题，Breen等^[14]近期报道了29例颅内非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤患者接受诱导化疗，采用EP方案，4个周期后复查，15例有病灶残留，占51.7%。其中9例进行了二次手术，结果3例包含有成熟畸胎瘤，6例包含有未成熟畸胎瘤。本组单周期新辅助化疗后手术指征虽与上述报道的有所不同，但手术的比例以及术后的病理结果与以上资料相近。笔者认为，与多周期化疗方案比较，单周期新辅助化疗不会明显提高二次手术的比例。

EP方案以铂类为基础，药物的主要不良反应均系剂量限制性反应，其严重程度与剂量的累积相关^[15]。单周期化疗所导致的骨髓抑制多较轻，恢复快，一般不影响随后手术的进行。单周期化疗后，随着肿瘤标志物水平的下降，肿瘤虽未达到完全缓解或部分缓解，但多少都会有所缩小，反而提高了手术的安全性。也就是说，单周期新辅助化疗在提高手术安全性的同时，兼顾了患者手术的耐受性。本研究手术组肿瘤全切除率高、并发症低，术后均能如期进行后期的治疗。继续化疗组治疗后肿瘤标志物也均降至正常水平，少部分患者虽有小的病灶残留，但随访期间病灶处于稳定状态，初步结果令人满意。

总之，对于颅内分泌型生殖细胞肿瘤，采用单周期新辅助化疗可以很好地平衡手术与非手术之间的关系，进而能为患者提供更为精准有效的治疗。本研究因随访时间较短，未就患者生存期、无进展生存期等重要预后指标进行总结，也未就本方案的治疗结果与其他方案的结果进行比较。但仅从目前的初步结果可以看出，该方案切合临床实际，具有应用前景，值得进一步积累经验。

参考文献