【Ref: Jacobs DI , et al. Neuro Oncol.  2018 Nov 12;20(12):1625-1633. doi: 10.1093/neuonc/noy119.】

散发性胶质瘤有特征性基因组表现，通过分子学和临床特点可进一步细分成独特的亚型。仅5%-10%原发性胶质瘤具有家族性，对于家族性胶质瘤的分子学特征还知之甚少。美国休斯顿贝勒医学院和安德森癌症研究中心的Daniel I. Jacobs等对具有胶质瘤家族史的163例肿瘤标本（图1）进行分子分型；同时整合生殖细胞和体细胞的基因组数据，对其中20例胶质瘤患者的发病机制作详细的描述。研究结果发表在2018年11月的《Neuro-Oncology》上。

图1. 163例家族性胶质瘤分子亚型分布图。用免疫组织化学方法检测分子亚型，确定存在IDH1 R132H突变和ATRX缺失。

研究人员在福尔马林固定、石蜡包埋的肿瘤切片上，进行免疫组织化学分析以确定神经胶质瘤的分子亚型。通过Illumina hiseq2000平台，对20例胶质瘤病理标本进行肿瘤DNA外显子测序，并在Illumina Human Omni Express Bead Chip平台上进行拷贝数分析。与胶质瘤风险相关的基因型多态性由Illumina Infinium OncoArray分析得到的生殖细胞DNA数据评估，进一步通过生殖细胞测序数据确定是否为有害突变。

散发性胶质瘤的3种亚型均在总体研究病例系列中出现。该研究病例系列，包括102例胶质母细胞瘤（GBM）、21例少突胶质细胞瘤和20例星形胶质细胞瘤。对其中20例的详细测序分析展现以一定的频率出现的特异性突变。与散发胶质瘤相比，分析所得的特征突变都与调节端粒长度的基因相关，所有突变都涉及shelterin复合体基因POT1或TERF2，TERT基因启动子中的活化突变（TERTp），或ATRX中功能突变的丧失（图2）。

图2. 根据分子亚型和特定氨基酸或核苷酸的变化，在总体研究的家族性胶质瘤病例系列中观察到端粒调控基因的突变。

该研究表明，家族性胶质瘤的分子特征在很大程度上覆盖散发性胶质瘤，而且生殖细胞和体细胞分子特征都涉及胶质瘤形成的核心途径（图3）。通过该项样本量小的研究，依然可以对一系列病例整合多个生殖细胞和体细胞的分子遗传学数据，为胶质瘤的发病机制提供独特的视角。研究结果，揭示家族性与散发性胶质瘤之间的基因改变的相似性，以及生殖细胞和体细胞突变在胶质瘤病因学方面的相互作用。根据核心通路的基因富集程度，指导未来的测序工作，可集中信号通路，确定与胶质瘤具有相关性的生殖细胞中的突变频率。明确胶质瘤发病的遗传因素，有助于开辟新的靶向治疗途径。

图3. 生殖细胞和体细胞中，与胶质瘤相关的分子有共同靶向的核心通路。红色方格表示在给定的基因中观察到相应的改变类型（“*”代表之前研究结果；CNA：拷贝数改变）。

（王承斌编译，复旦大学附属华山医院王知秋教授审校，《神外资讯》主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授终审）