人类基因组测序技术的发展与应用使对疾病基因学的研究产生了质的飞跃。而在卒中的基因学研究方面，为了获得最具普遍性和临床应用价值的研究结果，国际卒中基因学联盟（International Stroke Genetics Consortium，ISGC）已经建立起多个大规模的联合研究组织，包括：METASTROKE、NINDS SiGN和CHARGE。

在缺血性卒中基因学研究方面，METASTROKE通过对涵盖10307例患者和19326例健康对照的多项研究，进行荟萃分析。结果发现了4个可疑的基因位点：

1、包括与全部类型缺血性卒中相关的一种ABO新基因

2、与大血管性卒中相关的HDAC9基因位点

3、与心源性卒中相关的PITX2

4、与心源性卒中相关的ZFHX基因位点

根据既往研究，ABO基因的变异与凝血因子的表达水平密切相关，在一定程度上提示了凝血系统紊乱在缺血性卒中中的作用。NINDS SiGN通过对16851例患者和32473例对照的数据进行分析，发现TSPAN2旁的一个基因位点可能与大血管性卒中相关。

同时该研究也再次证实了METASTROKE关于HDAC9基因、PITX2基因和ZFHX3基因的研究结果。TSPAN2基因在血管组织以及全部血细胞中均有表达，并被证实与神经系统炎症密切相关。CHARGE对84961例参与者的数据进行分析，发现了FOXF2基因附近的一个新位点与缺血性卒中和出血性卒中均有相关性。既往有研究显示，该基因的缺陷可能与脑白质病变、梗死、胶质增生以及微出血有关。

在出血性卒中方面，针对自发性颅内出血的荟萃分析发现，染色体1q22上的一个区域与非实质性出血有关。该结果也进一步得到了CHARGE和另一项关于微出血的研究支持。

另有研究显示，载脂蛋白的表达变异也会增加颅内出血的风险。这与既往关于高密度脂蛋白（HDL）水平与颅内出血风险具有相关性的研究结果相一致。

同时，研究者在卒中的家族遗传学研究方面也取得了一定进展。通过对家族性小血管疾病（small-vessel disease，SVD）相关的常见基因变异进行分析，包括COL4A1、COL4A2、NOTCH3、HTRA1、TREX1和CECR1等基因，发现COL4A1基因和COL4A2基因与家族性的腔隙性梗死和脑深部出血密切相关。而这两个基因参与了胶原分子的正常合成过程。

此外，有研究者发现了一个组织蛋白酶A（cathepsin A）基因内的罕见变异，与家族性脑小血管病的发生密切相关！

每种疾病的发生往往有很多基因参与其中。因此在实际应用过程中，通常将两种或两种以上的相关基因进行整合，从而建立某种疾病的基因风险评分（genetic risk score，GRS）。

METASTROKE研究的数据显示：房颤、冠心病、高血压病等因素的基因风险评分与缺血性卒中相关。

另有研究证实，高血压的基因风险评分与颅内出血，特别是深部出血密切相关。

此外，对卒中基因学的研究能够为卒中预防或治疗药物的发展提供关键的依据。有研究显示，通过应用NOCTH3抗体，能够有效缓解壁细胞的丢失、调节血液中NOCTH3相关功能蛋白的活性，从而治疗脑白质疾病。

因而我有理由相信，在未来将有更多的基因学研究成果，可以应用于卒中高危人群的判断、卒中风险的评估以及卒中治疗方法的革新。

（复旦大学附属华东医院张颖影组稿、上海长海医院神经外科吕楠编译，上海长海医院医院副教授赵开军审校，《神介资讯》主编、上海长海医院脑卒中中心兼神经介入中心主任刘建民教授终审）

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