【Ref: Dang L, et al. Ann Oncol. 2016 Apr;27(4):599-608. doi: 10.1093/annonc/mdw013】
异柠檬酸脱氢酶(IDH)是三羧酸(TCA)循环中细胞呼吸的必需酶。IDH突变在胶质瘤、急性髓样白血病(AML)、胆管癌和软骨肉瘤等多种癌症中普遍存在。突变的IDH蛋白可将α-酮戊二酸(α-KG)还原成2-羟基戊二酸(2-HG),异常产生的2-HG可促进肿瘤发生。美国Agios制药公司的L. Dang等综述IDH突变型胶质瘤的靶向治疗新进展,文章发表于2016年4月的《Annals of Oncology》。
研究发现,在IDH酶活性位点(即IDH1-R132、IDH2-R140和IDH2-R172)的精氨酸残基的细胞突变与肿瘤发生、细胞生存和增殖有关。IDH1主要存在于过氧化物酶体和胞质溶胶中,IDH2和IDH3位于线粒体内。IDH突变使肿瘤细胞获得新功能,可将α-KG向D-2-羟基戊二酸(D-2HG)转化,而D-2HG通过DNA甲基化和VEGFR的激活等几种途径来增加肿瘤增殖和转移活性。
细胞质中野生型和突变型IDH1可形成异二聚体,为突变亚基提供一个局部α-KG来源,随后被代谢为2HG。α-KG水平的降低可以阻滞缺氧诱导因子 1α(HIF-1α)的降解并促使血管生成增加,因而增加致瘤性。
目前已经研发出几种不同的有针对性的IDH抑制剂,并在体外试验中得到验证。Popovici-Muller等开发出强效IDH1 R132H抑制剂和IDH1 R132C抑制剂,其在U87胶质母细胞瘤异种移植的小鼠模型中,发挥高达90%的2-HG抑制效果。Rohle 等发现,AGI-5198可通过剂量依赖抑制IDH1突变型胶质瘤细胞中2-HG的产生。最近,pan-IDH抑制剂AG-881进入实体恶性肿瘤(NCT02481154)的IDH1或IDH2突变型胶质瘤患者的1期临床试验。临床前研究表明AG-881可完全渗透血脑屏障,对于IDH1/2突变型胶质瘤患者可能更有效。
IDH突变的细胞可利用α-KG产生2-HG并依靠谷氨酰胺分解的α-KG。因此,使用谷氨酰胺酶抑制剂也是一种潜在的途径来抑制IDH突变型的α-KG。已有研究发现,小分子谷氨酰胺酶抑制剂BPTES可抑制IDH1突变型胶质母细胞瘤细胞的生长。这种对IDH1突变型胶质母细胞瘤细胞生长的抑制与谷氨酰胺酶的抑制以及较低水平的谷氨酸、α-KG水平相关。
药物的组合对一个以上位点的抑制或逆转IDH1/2突变诱导的代谢变化可能增加疗效。IDH抑制剂与抗VEGF的组合治疗降低2-HG及其抑制HIF-1α和VEGF的血管生成作用。通过IDH抑制剂与BET抑制剂或去甲基化剂试剂的组合,达到靶向与IDH1/2突变相关的表观遗传学改变。添加电子传递链抑制剂可以针对与IDH突变相关的线粒体活性增加。这些初步结果为IDH突变的肿瘤治疗带来新希望。
(郑州大学第一附属医院魏若伦编译,复旦大学附属华山医院王知秋教授审校,《神外资讯》主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授终审)
