大脑半球环岛叶离断术治疗儿童药物难治性癫痫的预后及其影响因素分析 |【中华神外】2018年第九期“儿童癫痫外科”

神外资讯【中华神外】专栏，每周发布一篇精选文章，今天刊登的是，由北京大学第一医院儿童癫痫中心刘庆祝、蔡立新、刘明、季涛云、刘晓燕、王爽、王文、姜玉武在《中华神经外科杂志》2018年第九期“儿童癫痫外科”上发表的“大脑半球环岛叶离断术治疗儿童药物难治性癫痫的预后及其影响因素分析”，欢迎阅读。

大脑半球环岛叶离断术治疗

儿童药物难治性癫痫的预后及其影响因素分析

摘要

目的

分析大脑半球环岛叶离断术治疗儿童药物难治性癫痫的预后及相关影响因素。

方法

回顾性纳入2014年6月至2016年10月北京大学第一医院儿童癫痫中心行大脑半球环岛叶离断手术且术后随访≥12个月的患儿76例（年龄≤14岁）。评估手术的预后及其影响因素。

结果

76例随访时间为10~3.5年，平均（2.1±0.8）年。末次随访，癫痫无发作（Engel Ⅰ级）66例（86.8%）；复发10例（13.2%），其中Engel Ⅱ级1例（1.3%），Engel Ⅲ级4例（5.3%），Engel Ⅳ级5例（6.6%）。KaplanMeier生存曲线预估术后1年无发作率为(95.2±2.8)%，2年为 (86.3±5.6) %，3年为(72.5±8.8)%。实际随访1年的无发作率为86.8%(66/76)，2年为 83.7%（41/49），≥3年为 81.0% (17/21)。无发作组与复发组的基本人口学特征、术前服用抗癫痫药种类、癫痫临床表现、半球离断手术侧别，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。发作间期脑电图显示，无复发组以病灶同侧放电为主（63.6%，42/66），复发组以广泛或双侧局灶放电为主（9/10）；发作期脑电图显示，无复发组非病灶同侧起始的比例低于复发组［分别为16.7%（11/66）、5/10］；头颅MRI显示，无复发组与复发组比较，病灶对侧异常的比例［分别为19.7%（13/66）、5/10］和术后癫痫急性发作的比例［分别为4.5%（3/66）、3/10］均低。上述指标两组比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。多因素logistic回归分析显示，术后急性期癫痫发作是影响预后的独立危险因素（OR=10.55，95%CI：1.05~106.45，P=0.046）。

结论

大脑半球环岛叶离断术治疗儿童药物难治性癫痫疗效好。术后急性期癫痫发作提示癫痫手术后预后不良。

大脑半球切除手术是一种治疗半球或多脑叶病变相关药物难治性癫痫（以下简称难治性癫痫）的有效方法，手术方式包括解剖性半球切除术和功能性半球离断术，其中半球离断术在儿童难治性癫痫外科手术治疗中最为常用^[1-5]。既往有文献报道，半球切除术后的癫痫无发作率约为33%~92%^[3-4]，很多研究尝试寻找影响癫痫术后疗效的相关因素，但不同研究的结论差异较大，甚至相悖。目前，相关研究报道较多的影响预后的主要因素有癫痫病因^[2]、病灶对侧脑电图放电情况^[3]、手术方式等^[4]，而有关术者因素、病灶对侧MRI是否正常^[2,5]、癫痫暴露时间、术后急性期癫痫发作（acute postoperative seizure,APOS）等对预后影响的研究相对较少^[6]。本研究纳入76例由同一术者采用大脑半球环岛叶离断术治疗的儿童难治性癫痫患者，随访其预后，分析影响预后的相关因素，现报道如下。

资料与方法

1.研究对象：

回顾性纳入2014年6月至2016年10月于北京大学第一医院儿童癫痫中心行功能性大脑半球环岛叶离断手术的76例难治性癫痫患儿的临床资料。纳入标准：

（1）正确选择且能耐受2种抗癫痫药物，仍不能达到持续无发作。

（2）年龄≤14岁。

（3）术后随访时间≥12个月。研究经本医院伦理委员会批准（批准文号：申2016005）。

2.临床资料：

收集患者的人口学特征、病因、癫痫临床表现、神经影像特征、手术资料及病理学等资料。

（1）人口学特征：

76例患儿中，男48例，女28例；癫痫起病中位年龄为1.9（0~8.7）岁；中位手术年龄为5.0（0.8~14.0）岁；癫痫暴露中位时间为3.0（0.2~13.9）年。

（2）病因：

分为发育性、获得性和进展性3类。20例（26.3%，20/76）发育性病因中，半侧巨脑畸形和多微小脑回畸形分别有5例（25.0%），半球局灶性皮质发育不良（malformations cortical development, MCD）和巨脑回畸形分别有4例（20.0%），灰质异位2例（10.0%）。40例（52.6%，40/76）获得性病因中，脑炎后遗14例（35.0%），颅内出血后遗12例（30.0%），颅脑外伤6例（15.0%），缺血、缺氧性后遗5例（12.5%），其他3例（7.5%）。16例（21.1%，16/76）进展性病因中，Rasmussen脑炎12例（75%），SturgeWeber综合征3例，ParryRomberg综合征1例。

（3）癫痫临床表现：

76例（100.0%）患儿均为局灶性发作，其中11例（14.5%）伴有全面性发作。

（4）发作间期脑电图：

分为正常、病灶同侧放电、非病灶同侧［对侧和（或）双侧］放电。76例中43例（56.6%）为病灶同侧放电，33例（43.4%）为非病灶同侧放电。

（5）发作期脑电图：

分为病灶同侧起始、非病灶同侧［对侧和（或）双侧］起始。76例中60例（78.9%）为病灶同侧起始，16例（21.1%）为非病灶同侧起始。

（6）神经影像：

根据头颅MRI判断病灶对侧半球有无异常，76例中53例（76.3%）病灶对侧正常，23例（23.7%）病灶对侧异常。

（7）术后APOS：

术后1周内出现且被脑电图确认的癫痫发作，其中6例（7.9%）有APOS。

3.癫痫手术：

76例患儿均由本文责任作者完成。采用大脑半球环岛叶离断手术方式，手术方法是将患侧半球皮质（包括岛叶、海马及杏仁核）与基底节完全离断，同时将全胼胝体离断，从而切断与健侧大脑半球的连接。

4.随访：

采用电话或门诊随访，分别在术后3个月、6个月、1年随访，之后每年随访1次，对于癫痫复发者随访更频繁。癫痫预后根据末次随访结果采用Engel分级确定^[9]，术后EngelⅠ级为无发作，Ⅱ~Ⅳ级为复发。

5.统计学方法：

采用SPSS 20.0统计学软件处理数据。分类变量用频数（%）表示，差异有统计学意义检验采用Fisher精确概率法或x²检验。连续变量符合正态分布的用±s表示，不符合的用M（范围）表示；采用t检验或Mann Whitney U 检验。将单因素分析中P<0.1的变量纳入多因素logistic回归分析。P<0.05认为差异有统计学意义。癫痫术后的无发作概率采用Kaplan Meier生存曲线计算。

结果

1.术后随访（图1）：

76例患儿术后随访10~3.5年，平均为（2.1±0.8）年。末次随访癫痫无发作（Engel Ⅰ级）率为86.8%（66/76）（癫痫无发作组）；癫痫复发率为13.2%（10/76）（癫痫复发组），其中Engel Ⅱ级为1.3%（1/76），Engel Ⅲ级和Ⅳ级分别为5.3%（4/76）和6.6%（5/76）。在Kaplan Meier生存曲线上预估术后1年的癫痫无发作率为(95.2±2.8)%，2年为 (86.3±5.6) %，3年为(72.5±8.8)% （图2）。实际的癫痫无发作率，1年为86.8% (66/76)，2年为 83.7%（41/49），≥3年为 81.0%(17/21)。

2. 影响癫痫手术预后的因素分析：

（1）单因素分析结果（表1）：

癫痫无发作组与癫痫复发组的性别、起病年龄、手术年龄、病程、围产史、家族史、癫痫起病前发育、术前服用抗癫痫药种类、发作频率、病因、癫痫发作类型、半球离断手术侧别差异均无统计学意义（均P＞0.05）。发作间期脑电图显示，无复发组以病灶同侧放电为主（63.6%，42/66），而复发组以非病灶同侧放电为主（9/10）；发作期脑电图显示，无复发组非病灶同侧起始的比例低于复发组［分别为16.7%（11/66）、5/10］；头颅MRI显示，无复发组病灶对侧异常的比例低于复发组［分别为19.7%（13/66）、5/10］；无复发组APOS的比例低于复发组［分别为4.5%（3/66）、3/10］。上述指标差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

（2）多因素logistic回归结果（表2）：

APOS是影响预后的独立危险因素（OR=10.55，95%CI：1.05~106.45，P=0.046）。

讨论

半球病变在儿童难治性癫痫中最为常见，手术是重要的治疗方法之一。与解剖性半球切除术式相比，半球离断术的手术切口小，术中出血少，对患儿创伤小。由于保留了患侧半球原有的正常解剖结构，使患儿大脑在发育中可以维持解剖结构的平衡，减少了术后并发症，特别是脑积水及半球移位等并发症。近年来被广泛应用于儿童难治性癫痫的治疗中（目前，本中心半球离断手术约占所有癫痫外科切除手术的25%）。

一、癫痫预后

本研究随访了76例半球离断患儿的预后，采用Kaplan Meier生存曲线估计术后癫痫无发作率，其中术后1年无发作率为(95.2±2.8)%，2年为 (86.3±5.6)%，3年为(72.5±8.8)% 。术后1年实际无发作率为86.8%，2年为 83.7%，3年为 81.0%。末次随访时，86.8%（66/76）的患者癫痫预后达到了Engel Ⅰ级。与既往大样本量（84~170例）文献报道的结果（65%~80%）类似^[3,5,7-10]。Delalande等^[9]研究表明，癫痫无发作率在术后2~11年随访中变化很小，这有助于制定患者的入组标准和定义癫痫手术切除的良好预后。本研究随访时间为1.0~3.5年，平均（2.1±0.8）年，虽然随访时间尚短，但也较为准确地反映了入组患者的手术预后，同时短时间内积攒大量样本可以避免评估手段和评估理念改变引起的偏倚。

二、癫痫预后的影响因素

本研究单因素分析中发现，脑电图发作间期广泛性或对侧放电、发作期非病灶同侧起始、头颅MRI对侧异常及APOS的患儿在统计学上提示癫痫手术预后不良（P均＜0.05）。在多元logistic回归分析中，APOS者为癫痫手术预后不良的独立影响因素（P=0.046）。

1.病因：

病因是否影响半球手术的预后仍存在争议。一项早期的研究发现， MCD患儿手术预后更差^[8]，但其他相关的研究和本研究结果并没有此发现^[2-3-3,7,9]。本研究中发育性、进展性、稳定性病因患儿的术后无癫痫发作率差异无统计学意义。术后不同病因患儿预后的不同可能与以下原因有关：

（1）手术评估理念的进展：

MCD是一个谱系疾病，多数MCD患者的病灶局限于一侧半球，但也可以存在于双侧半球^[10]。早期半球手术研究的评估手段有限，如果将双侧半球异常的MCD患者纳入半球手术，术后癫痫的再发风险将增加。而随着神经影像学的发展，目前更容易观察到既往认为“MRI阴性”的病灶^[11]。

（2）手术方式的影响：

有综述研究表明，不同半球手术方式本身对癫痫预后没有影响，但不能除外术者个人因素的影响^[12]。既往多数研究为积攒足够数量的病例，研究时间跨度长、不同术者的手术水平存在差异，会影响手术效果。本研究所有手术均由同一名高年资癫痫外科医生完成，从手术技术上排除了学习曲线的干扰，避免了离断不彻底的可能性，增加了研究结果的可靠性。

2.发作间期和发作期脑电图：

有研究表明，病灶同侧的间期放电或发作起始提示手术预后良好，其中发作间期广泛性放电或对侧放电患者术后癫痫再发风险是同侧放电的1.66倍（OR=1.66，95% CI=1.03~2.67，P=0.04），发作期非病灶同侧起始的术后癫痫再发风险是病灶同侧起始的1.88倍（OR=1.88, 95% CI： 1.15~3.07, P = 0.01）^[12]。上述研究结果与本研究类似。但也有研究表明，发作期和发作间期脑电图与术后癫痫预后无相关关系^[5]。还有文献表明，术前症状学中有全面性发作是半球切除手术癫痫预后不良的危险因素（OR=1.84，95% CI =1.18~2.89, P=0.008）^[13-14]，但本研究无此发现。

3.头颅MRI显示病灶对侧异常：

一项对110例半球切除手术的研究表明，病灶对侧MRI异常与术后癫痫复发无相关关系^[2]；而另一项对43例半球切除手术的研究表明，病灶对侧MRI异常与术后癫痫复发相关^[5]。；本研究中发现，病灶对侧MRI异常不是术后癫痫预后不良的影响因素。病灶对侧MRI异常是术前评估的一个关注重点，但具体哪种性质的结构异常（如MCD、白质异常信号、白质髓鞘化不良、软化灶等）预后更差，目前研究较少，有待于进一步研究。病灶对侧MRI异常并不是手术的绝对禁忌证，术前要结合正电子发射断层显像术（PET）CT、视频脑电图、症状学、神经心理评估综合判断。

4.APOS：

近年，APOS被认为是术后癫痫复发的一个早期指征。一项纳入170例行半球切除手术的研究表明，19%（31/163）的患者有APOS，其中71%（22/31）有APOS的患者随访中出现了术后癫痫的复发^[3]。一项行颞叶外侧切除手术的研究也表明，APOS提示癫痫预后不良^[15]。本研究中，术后早期有急性期癫痫发作者术后癫痫再发风险约是无急性期癫痫发作者的10倍（P=0.046, OR=10.55, 95% CI:1.05~106.45）。因此，对于有APOS的患者要更加密切随访。

综上所述，半球离断手术是一种有效治疗半球或多脑叶病变相关的儿童难治性癫痫的手术方式，术后平均随访2年的癫痫无发作率为86.8%。APOS提示癫痫手术预后不良。

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