髓母细胞瘤(medulloblastoma，MB)是儿童极常见的恶性脑肿瘤，为主要发生在小脑的原始神经外胚肿瘤，大多数起源于四脑室顶后髓帆神经上皮细胞的残余，且预后较差，WHO分类为IV级。2018年6月23日，在中华医学会第六届全国小儿神经外科学术会议期间，神外资讯记者有幸采访到北京天坛医院神外一区副主任李春德教授，请他就儿童髓母细胞瘤分层治疗的现状和未来趋势做了深入讲解。
李春德 博士
天坛医院小儿神外副主任（主持工作）， 主任医师，小儿神经肿瘤专家，第四届中国医师协会神外分会小儿学组主任委员。
每年完成各种颅内复杂肿瘤手术近600台，对下丘脑错构瘤、颅内生殖细胞肿瘤的综合治疗、髓母细胞瘤、颅咽管瘤下丘脑功能的保护，颅内巨大肿瘤的手术治疗等有丰富经验，主编专著一部，参编专著13部，获北京市科技进步奖2项，诊断并报告了国内第一例Pallist-Hall综合征，在国际上提出了新的囊肿腹腔分流后分流管依赖的机制假说。近几年开展了儿童脑干肿瘤的手术治疗，髓母细胞瘤分层个体化治疗，颅内生殖细胞肿瘤综合治疗，狭颅症颅骨重塑等工作。
Q1
儿童髓母细胞瘤患者预后差异性较大，作为儿童髓母细胞瘤领域的专家，请您就不同亚型之间的差异性做一下详细解读。
对于儿童髓母细胞瘤，70年代前采用单纯的手术治疗，整体预后普遍较差，70年代后出现手术＋放疗、辅助化疗，以及80年代以后出现多中心跨学科联合治疗的方式，整体预后改善较大。其中，手术联合放化疗的治疗策略可使患者总体5年生存率达到50％以上。尽管如此，由于大剂量放疗对患儿认知、生长发育和继发肿瘤都有一定的影响，故靶向治疗和个体化治疗逐渐成为儿童髓母细胞瘤研究领域最受关注的方向。
2016年WHO中枢神经系统指南依据分子分型将髓母细胞瘤做了亚型分类，分别为WNT/SHH、Group3、Group4和NOS型。根据文献报道，WNT型患者约为11％，预后较好，其 5年生存率可达90-100％，这部分患者属于低危，部分专家认为术后只需进行常规化疗或减量放疗；SHH型患者约为28％，预后次于WNT型，其5年生存率达80％左右，这部分患者属于标危，手后进行标准放化疗即可。但是部分SHH型患者伴有TP53突变，属于极高危，预后极差，术后常规化疗基础上还可联合干细胞治疗；Group3型患者约为27％，是4种亚型中预后最差的一种； Group4型患者约为34％，是髓母细胞瘤中最常见的亚型。
临床医师可根据分子亚型的不同，从而评估危险度分层(高危/中危/低危)和预后效果，并辅助匹配不同的治疗方案(增强型治疗/标准治疗/低强度治疗)，从而实现儿童髓母细胞瘤的精准治疗。近10年，儿童髓母细胞瘤采用此种综合治疗方法可将5年生存率提高至80％。
Q2
临床上大多用什么技术手段去进行分子亚型的检测判别呢？
目前髓母细胞瘤分子分型检测，在各大医院病理科都还不是常规检测。有部分医院会采取免疫组化技术(Immunohistochemistry IHC)和荧光原位杂交技术(Fluorescence in situhybridization，FISH)的方法，但较为准确的仍是基因检测。泛生子（北京泛生子基因科技有限公司）就有一款39个基因的panel产品，根据2016版WHO指南中髓母细胞瘤新增的分子分型需求而设计。该产品基于高通量二代测序平台，可检测基因突变和染色体结构变异，是目前国内比较成熟系统的髓母细胞瘤分子分型产品，其检测结果可以为髓母细胞瘤的临床精确诊疗提供参考。
Q3
您今天演讲的主题是“儿童髓母细胞瘤的分层治疗”，能否请您谈一下利用基因检测技术对肿瘤进行分层治疗，对治疗方案的调整具体结合点在哪里？指导方向体现在哪几个方面？
目前，国内髓母细胞瘤治疗缺乏规范化，各医院都有各自的诊疗经验。以北京天坛医院的治疗模式—综合治疗方法为例，即术后在临床危险因素（低危因素、标危因素、高危因素等）的基础上，增加了基于分子分型诊断的个体化精准医疗。将分子分型与组织病理学诊断相结合为临床治疗提供了非常好的参考依据。
影响髓母细胞瘤治疗的主要因素有手术治疗效果、化疗药物和放射剂量。目前，对于标危因素患者采取术后放疗和化疗；对于高危因素患者采取术后放疗、化疗和维持治疗。
Q4
儿童髓母细胞瘤的治疗任重而道远，您这次会议中提到一些关于髓母的临床项目，能否请您具体说一下该项目的研究方向和意义？？
简而言之，我们的研究主要集中在以下三方面：
1、中国人髓母细胞瘤人群分子变异特点挖掘。其目的在于通过大样本研究尽可能寻找发现国人髓母细胞瘤与欧美人群随母细胞瘤发生机制的差异。目前我们与泛生子合作已完成的144例数据表示，国人WNT、SHH、Group3和Group4四个亚型的分布与国际报道有明显差异，而且基因和染色体层面检测到的变异跟文献报道也有相当一部分差别；
2、寻找适用于特定突变位点的靶向药物。针对国人特定的基因突变位点，寻找相应靶向药物，尝试进行新的靶向药物或现有靶向药物新适应症的开发。如文献报道SHH型患者使用靶向药索尼德吉、维莫德吉效果很好，但国人使用的效果并不好，因为从根本上讲，国人的SHH型基因突变跟文献报道就是有很大差异的，所以会有靶向药物疗效的差异；
3、将危险度分层(高危/中危/低危)治疗模式推广至全国，并进行5年数据跟踪和随访。因为髓母细胞瘤最主要的评判指标就是5年生存期和无进展生存期。目前，我们已经成功联合了6家医院，开了3次前期会议，敲定了放化疗方案和危险等级分级标准，希望有更多的医院参与进来。
总结
李春德教授认为基于基因组学的精准医疗是未来治疗儿童髓母细胞瘤的趋势，对于病人来说，首先是避免过度治疗，对于风险等级低的患者采用更为合理的治疗方案，从而降低医疗费用；其次对于风险等级高的患者避免治疗不足，真正的精准治疗实际上病人是最终的获益者。然而，髓母细胞瘤患儿的社会关注度相对于其他儿童癌症还远远不够，需要有更多有社会责任感企业的支持，及奋斗在一线的医务工作者的不懈努力。
