今天起神介资讯“文献编译”专栏为大家带来脑卒中研究进展系列，共12期，今天为大家带来第七期。欢迎大家阅读、分享！
近年来机械取栓有效性的证实和迅速推广为神经保护策略的临床应用带来了新的希望。目前多项研究正致力于神经保护成果的转化，尤其与血管再通治疗联合应用，有望促进神经功能恢复并减轻再灌注后神经损伤。在取栓后立即通过动脉灌注维拉帕米已经完成一期临床试验（SAVER-Ⅰ）并证实其安全性及可行性。
氧化应激与卒中后神经保护
氧化应激是卒中后，尤其是血管再通后重要的治疗靶点。研究显示过氧化氢可减弱r-tPA的溶栓治疗效果，而抗氧化剂依达拉奉则可强化r-tPA的溶栓效果。另一种抗氧化剂，尿酸，对糖尿病小鼠缺血再灌注脑组织具有保护效应。
NOX（NADPH氧化酶）是氧自由基产生的关键分子之一，尤其是缺血诱导的NOX 4亚型：血管内皮NOX4参与脑缺血后血脑屏障的破坏，神经元NOX 4激活可诱导神经元自我毒性。最新研究显示静脉给予N-乙酰半胱氨酸可促进r-tPA抵抗的动脉血栓的溶解。同时，处理合并症也十分重要，如高血糖可能激活血栓性炎症级联反应并加重再灌注后神经血管损伤，因此需强调将血糖控制于正常水平对于卒中患者的重要性。
炎性反应与卒中后神经保护
通过调节炎性反应来改善卒中预后一直是研究的重点。Natalizumab是一种整合蛋白α4抗体，在其应用于治疗急性脑梗死的2期临床试验(ACTION)中，尽管Natalizumab未能减缓梗死的进展，但被证实能够改善功能预后。ST2，白细胞介素IL-1受体家族的一种，似乎可通过抑制IL-33信号通路控制炎症从而对卒中起到保护作用。
在脑出血的基础研究方面，抑制或敲除12/15-脂氧化酶可显著降低接受华法林治疗的小鼠脑出血发生率。此外，炎性反应也可能是潜在的脑出血治疗靶点。通过观察发现，予以tPA后血液中调节T细胞水平受抑制，而脑缺血小鼠模型研究进一步发现，调节T细胞治疗可降低tPA相关脑出血发生率。脑出血患者外周血中内源性抗炎因子A20水平升高，同时实验发现A20能够减轻脑出血相关炎性反应并改善预后。固有免疫受体toll样受体4介导的炎性通路也参与了血栓栓塞模型中超时溶栓后的出血转化。转化生长因子β1（TGF-β1）可调节小胶质细胞介导的神经炎性反应并促进小鼠功能恢复，同时临床试验表明脑出血患者早期血浆TGF-β1浓度升高与90天临床预后更好相关。
有意思的是，多项证据表明卒中后免疫反应存在性别差异：雌性小鼠免疫调节细胞数量更多，卒中后梗死范围也更小；在抑制或敲除凋亡及炎症级联反应诱发因子pannexin-1后，雌性永久性脑缺血模型小鼠梗死范围显著缩小，而雄性小鼠则无明显变化；在雌性小鼠中，多胎产小鼠可减轻脑炎性反应并改善脑缺血预后。这些证据纷纷提示卒中预后及相关机制存在性别差异。
卒中相关分子标志物
可溶性ST2水平升高是脑梗死不良预后及出血转化的独立预测因子。金属基质蛋白酶9（MMP-9）水平与重残及死亡相关。急性卒中患者细胞外微粒体数量增多，这些微粒体可能具有促炎作用。其中，血浆CD14+微粒体水平与卒中严重性显著相关。在动脉粥样硬化型脑血管病中，内皮来源外泌体中含有更多促血栓及促炎分子，包括vWF。而氧化低密度脂蛋白水平与卒中后1年内不良预后及死亡相关，尤其在大动脉粥样硬化型及小动脉闭塞型脑梗死患者中。在脑小血管病患者中，外周血脂质氧化指标与皮质下深部脑白质高血压性损伤相关。
其他靶点
突触后密度蛋白95（PSD-95）是减轻NMDA受体活化相关损伤的潜在靶点。多种抑制nNOS/PSD-95/NMDA受体复合物形成的分子，如Tat-N-dimer，Tat-NR2B9c，在动物脑缺血早期应用时具有潜在神经保护作用；此外，在脑缺血级联反应进程中，促进nNOS/PSD-95解体的药物也通过减少梗死周围皮层中γ氨基丁酸的释放而表现出减轻损伤的作用。
通过新型技术对传统靶点进行干预也是研究的热点之一。Spalletti等在脑卒中模型中利用机器人平台帮助患者进行重复运动，并可逆性抑制对侧皮层，实现可塑性刺激，发现有助于患者运动功能恢复。脑-机接口辅助下运动想象和经颅直接电刺激可能有助于神经重塑并提高康复效果。刺激中脑运动区提高了卒中后步行功能恢复。存在于血管外脑组织的纤维蛋白原可抑制髓鞘再生，因此针对纤维蛋白原的治疗可能具有促进神经再生的作用。补体虽然可能加重脑缺血性损害，但小鼠实验研究发现每天补充补体C 3A也可促进神经再生和修复。补体C 3A提高了突触密度和GAP43表达，并促进运动功能恢复。
远隔缺血预适应在脑小血管病中的应用转化
缺血预适应组14例脑小血管病患者接受1年肢体缺血训练，每天2组，每组5次*5分钟，与空白对照组16例患者相比，远隔缺血预适应组脑白质高信号更少，血脂水平更理想，且视觉空间力和执行力更高。作者认为远隔缺血预适应可能减慢脑小血管病患者认知功能下降。
组学研究
基因组学、表观基因组学、转录组学、代谢组学和元基因组学研究在脑卒中领域也进展迅速。脑血管病患者基因组学研究分子和功能研究可能发现新的药物和治疗靶点。通过对4203例脑小血管病患者及50728例对照组进行基因谱研究，发现了一个定位于染色体16q24.2的基因变异，这种变异可能与基因表达和甲基化异常有关。Meta分析发现COL4A2位点与脑小血管病患者发生深部白质出血相关。全基因组转录图谱的完成使得通过外周血转录特征指导卒中分型成为可能。信使RNA（miRNA）正成为基因表达的重要调控因子。缺血性卒中患者外周血单核细胞中miRNA hsa-miR-4656, -432, -503水平上调，而hsa-miR-874水平下调，提示免疫系统功能异常。
总之，卒中的转化医学研究仍然需要进一步提高实验设计并加强成果转化。
（复旦大学附属华东医院张颖影组稿，北京306医院文婉玲编译，上海长海医院方亦斌副教授审校，《神介资讯》主编、上海长海医院脑卒中中心兼神经介入中心主任刘建民教授终审）
