神外资讯【中华神外】专栏，每周发布一篇精选文章，今天刊登的是，由首都医科大学附属北京天坛医院神经外科赵晓斌、武玉亮、李德岭、王亚明、于海、乔真、陈谦、王凯、艾林、张力伟在《中华神经外科杂志》2018年第四期“多模态融合技术”上发表的“11C-蛋氨酸PET/CT在脑干胶质瘤诊断及治疗中的价值”，欢迎阅读。
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摘要
目的
探讨11C-蛋氨酸正电子发射断层显像术/CT（MET-PET/CT）在判断脑干胶质瘤（BSG）级别（WHO分级）和指导手术中的价值。
方法
前瞻性纳入2015年1月至2016年12月首都医科大学附属北京天坛医院神经外科经头颅MRI疑诊为BSG的患者63例。其中20例仅行立体定向活检术和MET-PET/CT检查；43例行肿瘤切除术者，按随机数字表法分为基于MET-PET/CT的多模态导航组（21例）和基于MRI导航组（22例）。比较MET-PET/CT的相关参数［MET的标准化最大摄取值（SUVmax）、平均摄取值（SUVmean）、最大摄取比（TBRmax）、平均摄取比（TBRmean）及总体摄取值（TLMU）］在高、低级别胶质瘤中的差异及其诊断BSG级别的准确性，比较不同导航方法切除高级别胶质瘤比率的差异。
结果
63例中，WHO分级为低级别胶质瘤者26例，高级别者37例。术前行MET-PET/CT检查的41例结果显示，与低级别胶质瘤患者比较，高级别胶质瘤者的SUVmax、SUVmean、TBRmax、TBRmean均增高，差异均有统计学意义(均P＜0.01)；TLMU差异无统计学意义（P=0.506）。SUVmax、SUVmean、TBRmax、TBRmean诊断高级别胶质瘤的准确度分别为70.7%(29/41)、63.4%(26/41)、80.5%(33/41)、73.2%(30/41)；特异度均为91.7%(11/12)。多模态导航组切除高级别胶质瘤的比率为81.0%（17/21），高于MRI导航组的 36.4%（8/22）（P=0.005）。43例手术患者的中位随访时间为12.9(0.3~25.6)个月，多模态导航组与MRI导航组的中位生存时间差异无统计学意义（11.9个月对比14.1个月，P=0.289）。
结论
MET-PET/CT的参数与肿瘤的级别有关，诊断肿瘤级别的准确度和特异度均较高；与MRI导航比较，多模态导航能指导切除更多的高级别肿瘤组织。
脑干胶质瘤(brainstem gliomas, BSG)是一组起源于中脑、脑桥和延髓的胶质瘤总称，与大脑半球胶质瘤具有不同的分子遗传学特征[1]。随着显微神经外科手术、神经导航技术、术中MRI和超声影像技术的发展，原来认为发生在生命禁区的BSG，其手术安全性和切除程度已经取得了显著的进步[2]。BSG的诊断主要依靠头颅MRI，但是MRI难以判断肿瘤组织的生物活性。以11C-蛋氨酸(11C-methionine，MET）为示踪剂的正电子发射断层显像（PET）/CT不仅能显示有生物活性的肿瘤组织，而且能够鉴别颅内良恶性病变、评估肿瘤级别、制定放化疗计划及判断肿瘤的复发情况等[3-7]。也有研究报道，MET-PET/CT还能评估患者的临床预后[8]。目前，尚未检索到较大样本量的分析MET-PET/CT在BSG诊断和治疗中价值的相关研究，特别是探索基于MET-PET/CT引导的多模态导航在BSG手术中的应用价值的研究。本研究初步探讨MET-PET/CT在评估BSG肿瘤级别、指导手术导航中的作用，现报道如下。
资料与方法
1. 临床资料：
前瞻性连续纳入首都医科大学附属北京天坛医院神经外科2015年1月至2016年10月门诊疑诊为BSG的患者63例。
排除标准：
（1）不能配合MET-PET/CT及MRI检查（如幽闭恐惧症）；
（2）孕妇；
（3）病情较重不能耐受手术或拒绝行活组织检查者；
（4）合并其他部位肿瘤或脑血管病。纳入的63例患者中，男39例，女24例；年龄为2~66岁，中位年龄12岁。所有患者或家属签署知情同意书。
2. MRI检查（图1,2）：
所有患者均采用德国Siemens Trio Tim 3.0 T超导MRI扫描仪；常规MRI扫描包括矢状位T1加权像（T1WI）和轴位T2WI、液体衰减反转恢复序列（FLAIR）、T1WI增强像。扫描参数为，T1WI矢状位：重复时间（repetition time，TR）450ms，回波时间（time of echo,TE）15ms，扫描层厚5mm，矩阵256×256；T2WI轴位：TR6000ms，TE120ms，扫描层厚5mm；T2-FLAIR：TR 10 000 ms，TE160ms，扫描层厚5mm；以上序列扫描视野均为220mm×220mm。
3. PET/CT检查（图1,2）：
PET/CT仪采用美国GE Discovery elite 机型。成人静脉注射MET555~740 MBq(儿童静脉注射111~185 MBq)后10~15min行PET/CT检查。采集时选择11C半衰期行衰减校正后，重建PET/CT图像（层厚3 mm）。图像由2名高年资医生目测确认后，在病灶最浓处勾画感兴趣区，GE AW4.5工作站的软件自动生成标准化最大摄取值（standardized maximum uptake，SUVmax）、标准化平均摄取值（meanstandardized uptake，SUVmean）及总体摄取值（total lesion methionine uptake，TLMU），同时以同样大小的圆圈勾画对侧灰质区域作为对照。
最大摄取比(maximum of tumor to background ratio,TBRmax)和平均摄取比(meanof tumor to background ratio, TBRmean)定义为病灶处SUVmax和SUVmean与对照区的比值。TLMU的计算用自动测到的代谢总体积（metabolic tumor volume，MTV）乘以SUVmean。无明显MET摄取的TLMU的计算用MR T2FLAIR测定的体积乘以SUVmean。
4. 分组、手术及立体定向方法：
MET-PET/CT及MRI检查后3~4周行开颅手术切除肿瘤（由首都医科大学附属北京天坛医院神经外科完成）或立体定向活检术（由中国人民解放军海军总医院神经外科完成）。选择行肿瘤切除术或立体定向活检术首先结合患者的意愿，并推荐T1WI增强不明显者行立体定向活检术。63例患者中，行肿瘤切除者共43例，按随机数字表法随机将其分为MRI导航组22例和基于MET-PET/CT的多模态导航组21例。多模态导航组和行立体定向活检者（20例）术前均行PET/CT检查。
（1）MRI导航组：根据MRI显示的肿瘤主体及强化位置选择相应的手术入路，应用传统的显微手术技术切除肿瘤[9]。
（2）多模态导航组：将MET数据融入到Stealth Station Treon导航仪（美国Medtronic公司）中，显示纤维束、肿瘤代谢活跃区及肿瘤整体3者间的关系。术中利用导航探针寻找肿瘤代谢活跃部位及距离脑干皮质最薄处(即脑干安全切入点)切除肿瘤，避开重要的纤维束及功能区，避免损伤正常脑干组织。上述2组术中均常规结合神经电生理监测和弥散张量成像（DTI）。
（3）立体定向活检：儿童采用有框架立体定向活检，成人采用机器人辅助无框架立体定向活检，在三维重建图像辅助下，勾勒病灶情况确定活检靶点、入颅点及穿刺路径，尽量避开重要组织结构，依据MRI和PET/CT表现多个方向和（或）多个靶点、深度切取活检组织。
5. 随访：
2015年1月开始随访，采用门诊或电话随访，随访内容：后续治疗情况、有无复发及生存期。生存期定义为首次MRI确诊时间至末次随访时间或死亡时间。
6. 统计学方法：
采用SPSS 18.0软件行统计学分析。计量资料方差齐时用±s表示，采用单因素方差分析；方差不齐时用M（范围）表示，采用Mann-Whitney U检验。率的比较用χ²检验。使用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）寻找鉴别肿瘤高、低级别的阈值。组间生存时间比较采用Log-rank检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
结果
1. 病理学分型：
63例患者中，62例为星形细胞来源肿瘤，1例为室管膜瘤。2007 年WHO分级，低级别胶质瘤26例，其中Ⅰ级3例，Ⅱ级23例；高级别胶质瘤37例，其中Ⅲ级30例，Ⅳ级7例。行MET-PET/CT检查的41例患者中，高级别胶质瘤29例，低级别12例。
2. 不同MET-PET/CT参数与肿瘤级别的关系：
41例行MET-PET/CT检查的患者中，2例星形细胞来源的肿瘤未见明显摄取MET，其余39例均不同程度地摄取MET。由表1可见，与低级别胶质瘤比较，高级别胶质瘤的SUVmax、SUVmean、TBRmax、TBRmean均增高，差异均有统计学意义(均P＜0.01)；TLMU差异无统计学意义（P=0.506）。
MET-PET/CT相关参数判断脑干胶质瘤级别与病理学诊断符合情况见表2。由表3可见，SUVmax、SUVmean、TBRmax、TBRmean诊断高级别胶质瘤的准确度分别为70.7%(29/41)、63.4%(26/41)、80.5%(33/41)、73.2%(30/41)，特异度均为91.7%(11/12)。阳性预测值分别为94.7%(18/19)、93.8%(15/16)、95.7%(22/23)、95.0%(19/20)。4项指标预测高级别胶质瘤的ROC曲线下面积差异无统计学意义（P＞0.05）。
表1. 不同WHO分级脑干肿瘤患者11C-蛋氨酸摄取程度的比较［M(范围)］
注：SUVmax、SUVmean分别为标准化最大摄取值和平均摄取值，TLMU为总体摄取值，TBRmax和TBRmean为最大摄取比和平均摄取比
表2. MET-PET/CT相关参数判断脑干胶质瘤级别与病理学诊断的符合情况（n=41，例）
注：SUVmax、SUVmean分别为标准化最大摄取值和平均摄取值，TBRmax和TBRmean为最大摄取比和平均摄取比；MET为11C-蛋氨酸，PET为正电子发射断层显像术
表3. MET-PET/CT相关参数预测高级别胶质瘤能力的比较（n=41）
注：SUVmax、SUVmean分别为标准化最大摄取值和平均摄取值，TBRmax和TBRmean为最大摄取比和平均摄取比；MET为11C-蛋氨酸，PET为正电子发射断层显像术
3. 多模态导航组与MRI导航组切除高级别胶质瘤的数目比较（图3）：
21例多模态导航组患者中，17例（81.0%）为高级别胶质瘤，其中3例为胶质母细胞瘤；22例MRI导航组患者中，8例（36.4%）为高级别胶质瘤，其中2例为胶质母细胞瘤。两组切除高级别胶质瘤的数目差异有统计学意义（χ²=8.7，P=0.005）。
4. 随访结果：
43例手术患者中位随访时间为12.9个月 (0.3~25.6个月)；中位生存时间为12.9个月,28例死亡，15例存活；28例死亡的患者中23例为高级别胶质瘤（胶质母细胞瘤5例）；15例存活患者中，高级别胶质瘤6例，均为WHO Ⅲ级。多模态导航组与MRI导航组的中位生存时间分别为11.9个月和14.1个月，差异无统计学意义（P=0.289）。
讨论
胶质瘤组织学分级与临床预后密切相关。传统的MRI能够直观地显示肿瘤的部位、形态、体积、神经纤维束的走行；增强MRI则能识别肿瘤相关血-脑屏障的破坏，而血-脑屏障的破坏是恶性肿瘤侵袭性的表现。但是MRI很难评估无明显增强的肿瘤[10]。MRI的多参数成像可根据不同信号评估肿瘤，是评估无明显增强肿瘤的重要补充[11]。 PET显像通过标记不同的示踪剂从不同的代谢途径反映肿瘤的分子特征，是分子影像学研究中最主要的技术手段。MET是脑肿瘤研究中应用最广、历史最悠久的示踪剂，能较好地评估胶质瘤细胞增殖和细胞外基质的生长情况[12]。
我们的研究提示，MET-PET/CT的参数与肿瘤级别有明显的相关性。其他研究也有类似的发现, 但这些研究主要针对的是幕上胶质瘤，而且所用的参数很少涉及反映肿瘤代谢体积的参数（如TLMU）[13-14]。而恶性肿瘤的生长是一个整体侵袭性生长, 因此结合肿瘤的代谢体积能更好地反映肿瘤整体的生物学行为。我们的研究发现，MET-PET/CT参数中，SUVmax、SUVmean、TBRmax及TBRmean在高、低级别胶质瘤中有明显的差异，高级别胶质瘤对MET的摄取程度高于低级别胶质瘤，表明MET-PET/CT可以识别BSG的侵袭性。但是肿瘤的TLMU在不同级别中无明显的不同，此结果与Kobayashi 等[15]的研究不同。分析原因可能与Kobayashi等的研究纳入的高级别胶质瘤患者比例高（40/52，77%）有关，一般而言高级别胶质瘤的TLMU相对更高。而我们的研究纳入的高、低级别胶质瘤患者的比例相对均衡（高级别占58%，37/62）。
许多研究采用参数TBR反映MET的摄取程度[16-17]。此参数的优点是消除了本底对肿瘤摄取的影响。我们的研究发现，不仅SUVmax和SUVmean与胶质瘤的级别相关，TBRmax和TBRmean也与级别有关。分析原因为，MET主要通过细胞膜上的钠转运体进入细胞内，激素水平、氨基酸活性、血-脑屏障等均影响MET的摄取。在血-脑屏障完整时，正常脑灰、白质摄取MET很低，因此代表肿瘤摄取值的SUVmax、SUVmean和代表摄取比值的TBRmax、TBRmean数值之间相差不大。
传统的导航手术主要基于MRI的增强，而对无明显增强的肿瘤实施导航手术有一定难度。此外，MRI的增强与肿瘤的级别不完全相关，因此切除MRI强化的部位不一定能够切除到恶性程度最高的肿瘤组织。有研究认为，MET- PET判别肿瘤、水肿及胶质增生较MRI更敏感[18]。还有研究证实，对于低级别胶质瘤患者，基于MET-PET导航的手术能发现更多的活性肿瘤成分，有助于最大限度地切除肿瘤[19]。
因此，基于MET-PET的多模态导航技术可能比传统的基于MRI导航切除更多的肿瘤。我们导航肿瘤切除部位尽量选择MET摄取最高处，代表着更高级别的胶质瘤。我们的研究显示，多模态导航相比于单纯MRI导航能切除更多的较高级别胶质瘤（81.0% 对比 36.4%）。但是多模态导航组与单纯MRI导航组的生存时间比较,差异尚无明显统计学意义（11.9个月对比14.1个月，P=0.289）。
而Tanaka等[20]认为，采用基于MET- PET导航的手术者的预后较基于传统导航手术者的更好，能延长患者的生存时间。造成结果差异可能的原因有：一方面，我们纳入的患者中，多模态导航组较MRI导航组的弥漫BSG患者所占的比例较多（21/21和17/21），而弥漫脑干胶质瘤的预后较差。另一方面，脑干特殊的位置决定了其不同于幕上肿瘤，尽管多模态导航能切除相对多的肿瘤，但本研究中尚不足以影响整体的生存时间。
我们的研究存在几个局限。首先，样本量小，尤其是在分析不同的导航方式对检出高级别胶质瘤差别时；但是即使小样本量也能发现两种导航方式对检出高级别胶质瘤中的不同。其次，我们没有比较MRI导航与多模态导航切除肿瘤体积的差异，而切除的肿瘤体积可能是影响预后的关键因素，这留待下一步研究。
参考文献
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