【Ref: Ren H, et al. Stroke. 2018 Jan;49(1):184-192. doi: 10.1161/STROKEAHA.117.018904. Epub 2017 Dec 6.】
脑出血（ICH）是严重损伤脑组织的破坏性疾病，目前没有有效的治疗方法。NLRP3炎症小体（pyrin domain–containing protein 3）是先天性免疫系统的重要组成部分，脑出血后常被激活，引发神经炎症反应和脑水肿。MCC950是一种高效的、选择性的小分子NLRP3抑制剂，可以阻止NLRP3的激活。天津医科大学总医院神经科的Honglei Ren等在小鼠脑出血模型上研究MCC950对脑出血性损伤和继发性炎症反应的影响，结果发表在2018年1月的《Stroke》杂志上。
研究者取302只8-10周龄的雄性C57BL/6小鼠，通过注射自体血或细菌胶原酶建立脑出血模型。236只自体血模型小鼠中，20只（8.5%）死亡，36只（16.7%）排除。60只细菌胶原酶模型小鼠中，8只（13.3%）死亡，12只（20%）排除。采用6只野生型小鼠进行体外实验。小鼠ICH后第1天和第2天分别经腹腔注射10mg/kg的MCC950，对照组小鼠注射等量磷酸盐缓冲生理盐水。为验证MCC950的保护作用是否通过小胶质细胞或Gr-1+骨髓细胞介导，分别进行小胶质细胞衰竭实验和Gr-1+细胞耗竭实验。小胶质细胞衰竭实验中，在ICH诱导前21天起将40mg/kg剂量的PLX3397进行灌胃，持续给药直至实验结束。结果显示，接受PLX3397的小鼠，90%以上的小胶质细胞耗尽。Gr-1+细胞耗竭实验中，小鼠ICH模型诱导前1天和后1天，通过腹腔内注射Gr-1+骨髓细胞单克隆抗体250μg，以耗尽小鼠体内Gr-1+骨髓细胞。17只Gr-1+细胞衰竭模型小鼠中，1只（5.9%）手术后死亡而排除；通过循环血采样验证，小鼠体内90%的Gr-1+骨髓细胞被耗竭。使用改良的神经系统损伤严重程度评分和转角测试来综合评价小鼠运动、感觉、反射和平衡功能；测定小鼠脑组织含水量，评价小鼠血脑屏障渗透性；采用MRI扫描评价小鼠脑内血肿的体积及周围脑水肿情况。应用PCR技术检测脑出血的同侧半球NLPR3炎症小体和白细胞介素-1β（IL-1β）的mRNA表达情况。使用细胞流式检测小鼠脑内免疫细胞和免疫因子表达情况。
研究发现，MCC950能够抑制NLRP3炎症小体的激活，抑制自体血诱导或细菌胶原酶诱导的脑出血小鼠脑组织的IL-1β产生，缓解神经功能障碍和血肿周围脑水肿程度。在自体血诱导的脑出血小鼠模型中，MCC950的保护作用与白细胞渗透至脑组织数量的减少和IL-6型小胶质细胞生成减少有关。MCC950能够改善血脑屏障的完整性并减少细胞死亡。而在消除小胶质细胞或Gr-1+骨髓细胞的小鼠中，不存在MCC950对脑出血小鼠的神经保护作用。
作者指出，NLRP3炎性小体抑制剂MCC950能够减轻脑出血后的脑损伤和炎症反应，MCC950的保护作用通过小胶质细胞或Gr-1+骨髓细胞介导。该研究结果为临床采用治疗ICH的新方法提供了实验基础。
（晓鑫编译，复旦大学附属华山医院王知秋教授审校，《神外资讯》主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授终审）
相关链接
