中国烟雾病研究--搭上“脑计划”的快车 |【中华神外】2017年第十期“述评”

神外资讯【中华神外】专栏，每周二发布一篇精选文章，今天刊登的是，由复旦大学附属华山医院神经外科毛颖教授在《中华神经外科杂志》2017年第十期“述评”上发表的《中国烟雾病研究--搭上“脑计划”的快车》，欢迎阅读。

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烟雾病和烟雾综合征诊断与治疗中国专家共识（2017）

中国烟雾病研究

--搭上“脑计划”的快车

烟雾病是一种以颅内多发大动脉进行性狭窄或闭塞，伴脑底部和软脑膜烟雾状代偿血管形成为特征的慢性缺血性脑血管病。烟雾病多发于东亚人群，日本和韩国的患病率均低于7/10万，中国虽尚无针对此病的全国性普查数据，但地区性报道结果基本相似^[1-3]，而西方国家更低，所以烟雾病是名副其实的罕见病^[1-3]。虽然如此，对烟雾病的研究却具有重要的临床意义：

（1）社会负担重。烟雾病有儿童和中青年2个发病年龄高峰，其较高的致残率相较于老年患者，造成的经济和社会心理负担更大。

（2）治疗时机和疗效不确定。通过外科脑血流重建改善脑灌注是烟雾病惟一有效的治疗手段，其可明确降低新发卒中的风险并改善神经功能缺损症状（推荐级别B）^[4]。但由于对疾病认识的不足以及临床评价手段的薄弱，使大量处于病程早期而症状隐匿的首诊患者被漏诊或漏治，疾病发展到晚期出现的偏瘫或痴呆等脑重度缺血症状的疗效又不够理想，使得烟雾病的手术疗效长期被质疑。

（3）基础研究难度大。虽然近年研究发现，烟雾病与基因及各种环境因素可能相关，但病因仍不明确，加之发病机制复杂，尚未能构建出理想的动物模型；而脑组织标本也因伦理问题而难以获得，导致烟雾病的基础及临床研究举步维艰。

（4）国外研究参考性差。烟雾病发病率及临床症状的地域分布特征提示，国外研究成果对中国人群的参考价值有限。

中国在烟雾病诊治方面的起步较晚，虽然尚无全国范围的多中心调查，但在南京、台湾等地区的区域性流调数据已证实我国烟雾病的患病率和年发病率较高，加上人口基数大，实际上已成为烟雾病患病人数及手术量的第一大国，且仍在快速增长。因此，建立中国烟雾病的基础及临床研究体系，其必要性毋庸置疑。随着2016年《“十三五”国家科技创新规划》的出台，中国脑计划（China Brain Project）在国家层面的推动下，在各关键技术平台的保障下，以“认识脑、保护脑、模拟脑”为方向，进入快速发展期，其“一体两翼”中的“一翼”就是对疾病脑的诊断和治疗。烟雾病脑作为缺血性脑血管病领域重要的疾病脑模型，理应在中国学者的推动下，利用国内大样本数据，搭上中国“脑计划”的快车。

一、应从新视角重新认识烟雾病

烟雾病最早见于日本学者60年前的报道^[4-5]，多年来虽然日本学者对烟雾病的诊断标准、临床分期和分型及治疗方案均做出了无可替代的贡献，但随着世界范围内患病数井喷式的增长以及对疾病的认识，早年的诊疗规范、分期和分型等的科学性早已受到质疑，但尚无更合理的替代方案。

（1）诊断标准：烟雾病的诊断标准是血管造影上的双侧脑血管病变（需要排除其他临床表现相似的脑血管病变），但在临床实践中发现，部分单侧的烟雾综合征会发展为双侧的烟雾病，而某些“类烟雾病”最终被发现是烟雾病合并其他全身性病变等。这些“非烟雾病”是否真的非“烟雾病”，单凭目前的血管造影诊断是否合理？

（2）临床分期及分型：目前，烟雾病的常见分期及分型方法是基于临床所见的单一因素进行的。例如在烟雾病分期方面，基于血管造影的“铃木分期”自40余年前被提出以来，广泛应用于烟雾病的诊断，但该分期完全是根据脑血管的形态学改变制定的，无法反映患者的脑血流灌注情况及相应症状，临床指导价值十分有限^[6]。而烟雾病的各种分型方法则更缺乏科学依据，比如仅根据年龄划分为儿童型和成人型，但无法解释成人型是来源于儿童型还是特发于某一年龄的问题；又比如仅根据临床表现而划分为出血型、癫痫型、梗死型、短暂性脑缺血发作（TIA）型、频发性TIA型、头痛型及无症状型等^[4]，却无法解释如此多类型的烟雾病病因是否相同以及各型间能否相互转化等问题。这些不合理的分期及分型是否应该被取代？

（3）治疗方案：烟雾病的治疗存在几方面的问题，首先，是缺乏病因治疗。而只有针对病因的治疗，才能做到烟雾病的一级和二级预防。目前，烟雾病的治疗理念主要围绕改善脑灌注的对症治疗，包括脑血流重建手术及围手术期血容量管理等。但临床实践发现，该治疗理念对处于疾病中晚期、脑血流灌注明显异常的患者有效；而对处于疾病早期尚无明显脑灌注异常的患者，甚至可能起到相反的作用，例如桥血管因所携血流竞争不过颅内血流而早期萎缩，浪费了宝贵的桥血管。其次，是手术指征的问题。2012年，日本的烟雾病诊断治疗指南仅提及对缺血性烟雾病进行脑血流动力学评估，而对手术指征的把握、手术方式的选择并未探讨，更未提及无症状烟雾病是否手术、认知功能障碍的手术疗效等临床常见问题^[4]。

因传统的理念和评估手段已无法解决上述问题，导致目前国内外烟雾病诊疗存在“误诊漏治多”、“手术指征松”、“术式选择乱”、“手术疗效猜”等现象。因此，借助中国“脑计划”平台，联合多中心开展前瞻性临床研究，探究烟雾病的病因和发病机制，提出烟雾病的中国分期、分型，建立多模态客观定量影像评价体系，规范手术指征和治疗方法，完善大样本的术后长期随访登记是我国相关科学工作者的机遇和挑战。只有将“认识脑”和“保护脑”的理念在烟雾病患者身上进行有机结合，才可能重新认识并治愈烟雾病。

二、烟雾病研究如何从“脑计划”中获益

近年来席卷各国的脑科学研究计划，是全面利用新技术和理念，探索人脑工作机制、绘制正常脑和疾病脑活动图谱，从而精准修复脑功能障碍并促进类脑智能发展的重要举措。

“脑计划”是全球脑科学领域的一场“工业革命”，在脑重大疾病诊疗领域，主要包括阐述脑重大疾病的致病机制、确定脑重大疾病预警和早期诊断指标、早期干预、治疗和康复的新手段和器件的开发、构建非灵长类动物的疾病模型等，而神经外科工作者的主要作用就是从临床和社会角度出发，发挥外科优势，推动脑疾病研究的临床转化，完成脑疾病的及早预防和精准治疗。“脑计划”可能为烟雾病的基础和临床研究带来如下新理念和新方法。

1. 更新烟雾病的诊断和临床分型：

既往烟雾病诊断和临床分型主要依靠超声、CT、MRI、数字减影血管造影（DSA）等经典影像，而这些影像仅能提供脑解剖学改变后的终效应，无法提供疾病早期发生、发展的相关信息。分子影像学的发展为烟雾病的病因和发病机制研究架起了一台观察活体的“显微镜”，提供了微观水平上的定量的可视化手段，解决了烟雾病长期无合理动物模型和临床组织病理学标本的困境。分子影像学可敏感地检测烟雾病发病过程中组织水平、细胞和亚细胞水平的异常，检测窗可向前延伸至尚未出现形态学改变的早期阶段。通过这项技术，我们对烟雾病的诊断和临床分型将不再仅依靠归类性差的脑解剖和临床表现，而是基于基因和分子生物学的确凿证据。

2. 更新烟雾病的病情和疗效评价方法：

烟雾病病情评估的目的在于及时做出临床决策，因为临床常会遇到如下决策难题：患者尚无“肢体麻木、乏力”等神经功能缺损症状，是暂行保守治疗而期待颈外动脉系统和椎-基底动脉系统自发代偿，还是积极外科干预预防远期卒中；患者一侧术后神经功能缺损症状无加重，对侧是否手术以及何时手术。错误的临床决策将导致灾难性后果，如错误选择保守治疗将致脑梗死，而错误地选择手术将引起桥血管远期闭塞等。头颅MRI、正电子发射计算机断层显像、单光子发射计算机断层成像术及高密度脑电等多模态影像技术的高速发展和有效结合，是将局部神经元集群的细胞代谢、信号传导和血流灌注等信息多维度整合，从更多角度支持脑血流重建手术的必要性，也为烟雾病的病情变化和预后判断提供客观定量又可视化的评价体系。

因此，在烟雾病研究领域，我们对中国“脑计划”有3个期待：

（1）采集烟雾病相关的分子影像及脑网络信息，为病因及发病机制研究提供大数据。

（2）以脑网络损害为标志物，为烟雾病早期诊断和预后评价提供诊断指标。

（3）发现和定位烟雾病术后脑功能重塑区域和网络，研究潜在的机制，为烟雾病早期康复提供一系列物理或化学刺激手段。

参考文献

［1］Kuriyama S, Kusaka Y, Fujimura M, et al. Prevalence and clinicoepidemiological features of moyamoya disease in Japan: findings from a nationwide epidemiological survey［J］. Stroke, 2008,39(1):42-47. DOI: 10.1161/STROKEAHA.107.490714.

［2］Kim T, Lee H, Bang JS,et al. Epidemiology of Moyamoya Disease in Korea: Based on National Health Insurance ServiceData ［J］.J Korean Neurosurg Soc,2015 ,57(6):390-395. DOI: 10.3340/jkns.2015.57.6.390.

［3］Duan L, Bao XY, Yang WZ, et al. Moyamoya disease in China: its clinical features and outcomes［J］. Stroke, 2012,43(1):56-60. DOI: 10.1161/STROKEAHA.111.621300.

［4］Research Committee on the Pathology and Treatment of Spontaneous Occlusion of the Circle of Willis, Health Labour Sciences Research Grant for Research on Measures for Infractable Diseases.Guidelines for diagnosis and treatment of moyamoya disease (spontaneous occlusion of the circle of Willis)［J］.Neurol Med Chir (Tokyo),2012,52(5):245-266.

［5］Suzuki J, Kodama N. Moyamoya disease--a review［J］. Stroke, 1983,14(1):104-109.

［6］Suzuki J, Takaku A. Cerebrovascular "moyamoya" disease. Disease showing abnormal net-like vessels in base of brain［J］. Arch Neurol, 1969,20(3):288-299.

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