启事
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病史简介
患者, 女，60岁，因“检查发现左额叶占位性病变1周”入院。患者1周前因头晕于当地医院就诊，呈阵发性，休息后自行缓解，当地医院头部CT平扫提示左额叶出血性病灶，肿瘤可能。门诊拟“左额叶占位性病变”收住入院。既往长期慢性咳嗽病史。
查体：未见神经系统及呼吸系统阳性体征。
术前影像
（1） 当地医院头部CT（图1-A）：左额叶3.5×2.2cm大小高密度结节影，周围片状水肿带。提示出血性病灶，肿瘤可能。
（2） 我院头部增强磁共振（图1-B~F）：左侧额叶见3.6×2.7cm异常信号，T1、T2加权像见高低混杂信号，见多发液平面，增强扫描见不均匀强化，考虑左侧额叶肿瘤伴出血。
（3） 术前常规胸部X片（图2-A）提示右侧肺门增大影。
（4） 胸部高分辨率CT（图2-B）右肺中叶肿块影，右肺门肿大淋巴结
图1. 头颅CT示左额叶高密度异常信号影（A）；头颅磁共振平扫T1（B）、T2（C）加权像示左额高低混杂信号；头颅磁共振增强扫描轴位（D）、冠状位（E）、矢状位（F）像提示左额肿瘤伴出血。
图2. 胸部X片提示右侧肺门增大影（A）；胸部高分辨CT检查提示：右肺中叶肿块影与淋巴结肿大（B）。
诊疗经过
术前科室讨论：
患者左额叶出血性病灶，无中风危险因素，首先考虑肿瘤性病灶。结合长期咳嗽病史及肺内占位可能，首先考虑肺癌合并颅内单发转移，依据NCCN中枢神经系统肿瘤诊疗指南2017版，首选手术切除加术后辅助治疗。
手术：
2017-11-1于全麻下行左额叶病灶切除术，显微镜下见肿瘤位于左额叶脑实质内，大小约4×3×3cm，色灰黄，质地韧，伴囊变，囊内含陈旧性不凝血，边界欠清，血供较丰富。手术整块切除肿瘤。
术中冰冻：上皮性肿瘤，首先考虑转移瘤。
术后影像（图3）：肿瘤全切除
图3. 术后复查头颅磁共振增强扫描轴位（A）、冠状位（B）、矢状位（C）
术后病理（图4）：
图4.（左额叶）转移瘤，考虑为转移性神经内分泌癌，肺来源。
免疫组化：
CK（AE1/AE3）+, CK 5/6 -, CK7 +, CK 20 +, TTF-1 +, Napsin A -, CDX-2 -, PAX-8 +, CD56 +, GATA-3 -, CgA -, Syn +, NSE +, Ki-67 30%, Thyroglobulin -。
基因检测(ADx-ARMS基因检测试剂盒)：
EGFR无突变
ALK融合基因阳性
ROS1无突变
术后多学科讨论及治疗：
参与科室：神经外科、肺癌诊疗中心、放疗科、病理科、放射科。
讨论意见：
（1） 患者颅内肿瘤全切，术后恢复良好，KPS 90分，常规应予辅助治疗
（2） 肺部活检：因肺部与脑部转移病灶可能存在病灶差异，导致对各种治疗敏感性的差异，此例中心性肺癌建议做纤支镜活检。（患者拒绝）
（3） 化疗方案：右肺神经内分泌肿瘤 T2N1M1 Ⅳ期，颅内转移瘤术后。予以EP方案化疗：依托泊苷0.14 g×3 day+ 顺铂35 mg×3 day。
（4） 靶向治疗：患者肿瘤中包含ALK融合基因，ALK融合基因通常见于肺腺癌，首选靶向治疗治疗药物为克唑替尼，效果良好。但因治疗费用昂贵，患者拒绝，并考虑近期此药列入医保范围之后进行治疗。
（5） 放疗方案：虽然NCCN指南建议无论是否全切，都应术后辅助治疗颅内病灶，但对于本病例，颅内病灶非功能区全切，可能具有有效手段治疗，可以考虑观察随访，发现复发病灶再予颅内放疗，避免神经功能受损。对于肺部病灶，最佳选择是放疗之后进行靶向治疗，也可在靶向治疗后辅助放疗。患者选择行克唑替尼治疗后考虑放疗。
讨论后，患者转入我院呼吸科肺癌诊疗中心治疗，于2017-11-20完成EP方案化疗，顺利出院。一月后复诊。
讨论
1. 神经内分泌肿瘤定义
神经内分泌肿瘤是起源于神经内分泌细胞的肿瘤。神经内分泌细胞是指某些特化的神经细胞（而不是内分泌细胞）能分泌一些生物活性物质，可以经血液循环或局部扩散调节其他器官的功能。下丘脑视上核、室旁核细胞是典型的神经内分泌细胞。但是神经内分泌细胞不局限于下丘脑，它们可以分布于全身各处，以胃肠道居多[1]。其中呼吸道神经上皮细胞以散在的形式，分布在从鼻腔至肺泡的呼吸道各处[2,3]，一部分肺的神经内分泌细胞可以作为气道感受器，调节肺的免疫功能[4]
2. 肺神经内分泌肿瘤的病理分类
肺神经内分泌肿瘤分为低级别神经内分泌肿瘤（典型类癌），中等级别神经内分泌肿瘤（不典型类癌）和高级别神经内分泌肿瘤[5]。高级别神经内分泌肿瘤有两种典型表现：小细胞肺癌和大细胞神经内分泌癌。各型肺神经内分泌肿瘤具有典型光镜特点的肿瘤，但需要通过免疫组织化学来确诊[6]。
3. 肺神经内分泌肿瘤治疗方案
神经内分泌肿瘤和一般的癌症治疗方法是完全不同的，所以病理科医生的正确诊断对临床医生的治疗非常重要。表1总结了不同级别的肺神经内分泌肿瘤的治疗方案和5年生存率。
4. 关于神经内分泌肿瘤脑转移的临床试验
根据clinicaltrials网站的查询结果，目前还没有专门关于神经内分泌肿瘤脑转移的临床试验，包含此类疾病的临床试验为：
VX-970 and Whole Brain Radiation Therapy in TreatingPatients With Brain Metastases From Non-small Cell Lung Cancer, Small Cell LungCancer, or Neuroendocrine Tumors（NCT02589522）
目前阶段为入组阶段。
5. 关于ALK融合基因及其靶向治疗
其完整表述是：EML4（棘皮动物微管结合蛋白样4）基因-ALK（间变性淋巴瘤激酶）基因的融合基因，常见于肺腺癌，在非小细胞肺癌频率一般为3%-11%，与非吸烟和轻度吸烟者、年轻患者相关[7]。此融合基因可导致ALK的酪氨酸激酶持续高表达。但是ALK融合基因在肺神经内分泌癌中是非常罕见的。
靶向药物克唑替尼对ALK阳性的非小细胞肺癌患者效果显著。临床研究表明，晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者中，克唑替尼的客观缓解率可达50~61%[8]。
参考文献
1. Anderson M A, Carpenter S, Thompson N W, et al. Endoscopic ultrasound is highly accurate and directs management in patients with neuroendocrine tumors of the pancreas[J]. The American journal of gastroenterology, 2000, 95(9): 2271-2277.
2. Van Lommel A. Pulmonary neuroendocrine cells (PNEC) and neuroepithelial bodies (NEB): chemoreceptors and regulators of lung development[J]. Paediatric respiratory reviews, 2001, 2(2): 171-176.
3. Van Lommel A. Pulmonary neuroendocrine cells (PNEC) and neuroepithelial bodies (NEB): chemoreceptors and regulators of lung development[J]. Paediatric respiratory reviews, 2001, 2(2): 171-176.
4. Branchfield K, Nantie L, Verheyden J M, et al. Pulmonary neuroendocrine cells function as airway sensors to control lung immune response[J]. Science, 2016, 351(6274): 707-710.
5. Yao J C, Hassan M, Phan A, et al. One hundred years after “carcinoid”: epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States[J]. Journal of clinical oncology, 2008, 26(18): 3063-3072.
6. https://en.wikipedia.org/wiki/Pulmonary_neuroendocrine_tumor
7. Takahashi T, Sonobe M, Kobayashi M, et al. Clinicopathologic features of non-small-cell lung cancer with EML4–ALK fusion gene[J]. Annals of surgical oncology, 2010, 17(3): 889-897.
8. Takahashi T, Sonobe M, Kobayashi M, et al. Clinicopathologic features of non-small-cell lung cancer with EML4–ALK fusion gene[J]. Annals of surgical oncology, 2010, 17(3): 889-897.
感谢浙医二院放疗科魏启春主任提供患者的放疗方案，肺癌诊疗中心王苹莉副主任医师提供患者化疗方案，病理科许晶虹主任，李百周主任，张布衣主治医师提供病理原图及病理解读，放射科蒋飚主任提供影像资料。
（本文由浙二神外周刊原创，浙江大学医学院附属第二医院神经外科严锋、孙崇然总结，孙崇然副主任医师审校，张建民主任终审）
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