非瓣膜性房颤占急性缺血性卒中的13%-26%。与维生素K拮抗剂相比，直接口服抗凝药（DOACs）在降低缺血性卒中风险方面具有显著优势，且颅内出血发生率明显更低。然而对于房颤患者发生缺血性卒中后何时重启抗凝治疗，长期以来存在争议。传统上由于担心缺血性卒中区域的出血转化以及颅内和颅外出血并发症，这类治疗往往被延迟启动。观察性研究和临床试验数据均表明早期DOAC治疗可能是安全的，但四项随机对照临床试验（TIMING、ELAN、OPTIMAS和START）各自都未能证明早期启动优于延迟启动。因此，目前的国际指南尚未就这种情况下启动DOAC的最佳时机给出具体建议。

在《柳叶刀》杂志上，Hakim-Moulay Dehbi及其同事报告了CATALYST研究的结果。这项个体患者数据荟萃分析（IPDMA）比较了卒中发病后4天内早期启动DOAC与5天或更晚启动的效果。研究纳入了四项随机对照临床试验的5441名受试者（平均年龄77.7岁，女性占45.4%，入院时美国国立卫生研究院卒中量表[NIHSS]评分中位数为5分[四分位距3-10]）。研究参与者主要为欧洲人，亚洲、中东、非洲和美国参与者占比较小。作者报告，与延迟启动DOAC组相比，早期DOAC组30天内主要复合结局（复发性缺血性卒中、症状性颅内出血和未分类卒中）有所降低（比值比[OR]0.70，95%置信区间0.50-0.98，p=0.04）。这些益处在包括初始临床卒中严重程度、再灌注治疗和既往口服抗凝药使用情况在内的关键预设亚组中保持一致。这些益处主要源于30天内复发性缺血性卒中风险的降低（OR 0.66，0.45-0.96，p=0.03），但在90天时，虽然早期启动DOAC在数值上仍显示出优势，但差异不再显著（OR 0.88，0.65-1.19，p=0.40）。症状性颅内出血事件发生率较低（<0.5%），且在30天和90天时组间无差异。

作者成功进行了试验数据协作，完成了一项计划周密、前瞻性设计且执行有力的IPDMA，这强化了针对这类卒中患者的临床管理趋势，值得称赞。CATALYST研究因数据相关问题（如缺乏同意书和失访）排除了91名患者，两组间未观察到基线不平衡，这较观察性数据有所改进。主要结局事件发生率低于5%，早期组和延迟组间差异不到1%（2.12%对3.02%）。考虑到从症状出现到启动DOAC的中位时间相差4天（3.0天对7.2天），这一结果并不令人意外。然而，大多数新的缺血事件发生在第一周，这强调了在未抗凝情况下房颤相关卒中早期复发的初始风险，在前两周内这一风险约为每天0.5%-1.3%。90天时缺血性卒中结局的发生率仅比30天时略有增加，且这种增加在早期启动组更为明显。出血率没有增加，表明在这一时期内早期抗凝并未带来过高风险。

该研究总体上排除了脑梗死面积较大、早期抗凝出血转化风险更高的患者，这影响了研究结果的普适性。具体而言，NIHSS评分超过15分的患者仅占研究人群的13%，且CATALYST从ELAN研究中排除了主要和高风险卒中患者（约占入组人数的23%），这些患者是根据影像学显示的梗死面积来分配DOAC启动时间的（均分配在5天后启动），以及ELAN研究中的轻微卒中患者（约占入组人数的37%）；这些参与者均在5天前入组。START研究仅纳入轻中度卒中患者。TIMING和OPTIMAS研究使用单一时间截点来划分早期与晚期DOAC启动。没有纳入有症状性出血转化（2型脑实质血肿）的患者。因此，对于严重卒中或存在2型脑实质血肿的患者，临床医生根据现行指南可能会将抗凝延迟至2周，CATALYST研究无法对此类推荐进行进一步限定。

其他局限性包括获取实际治疗数据的不足，这限制了对DOAC剂量和依从性的结论，特别是在胃造口术等操作情况下。每项试验中的大多数患者都使用阿哌沙班，使用其他DOAC（达比加群、艾多沙班和利伐沙班）的比例较小。CATALYST的结果为轻中度急性缺血性卒中后前4天内早期启动DOAC的策略提供了最明确的证据支持。不过，基于事后效能计算，该研究把握度不足。然而，当将死亡纳入主要结局时，早期与延迟启动DOAC的效应估计值仅略有增加且不再具有显著性（OR 0.81，95%CI 0.64-1.01）。

对于出血风险增加的患者，我们期待一项计划中的分析（最初在OPTIMAS中进行，后将扩展至CATALYST）能够提供关于基线影像学上出血转化、梗死范围和严重小血管疾病的数据。即便如此，严格遵守预设的早期或晚期启动阈值可能会过度简化这一决策的复杂性，该决策通常还需要评估其他合并症，包括高龄、多重用药和虚弱等情况，在这些情况下延迟DOAC治疗可能会带来更多获益。

尽管这项IPDMA存在局限性，但它为房颤相关急性缺血性卒中患者早期启动口服抗凝治疗提供了证据支持，特别是对于梗死面积较小且无出血转化风险的患者：宁早勿迟。

Lancet

. 2025 Jul 5;406(10498):3-5. doi: 10.1016/S0140-6736(25)00676-2. Epub 2025 Jun 23.

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