本文源自公众号：神经病学思辨

（接上篇）

慢性进行性外眼肌麻痹和线粒体病

慢性进行性外眼肌麻痹是一种线粒体疾病，表现为双侧、对称、无痛、进行性、瞳孔保留性上睑下垂和眼肌麻痹，通常在生命的第三和第四十年发病。25由于其缓慢进行的性质，患者通常没有复视，也不知道自己的上睑下垂。这种情况可能单独发生，也可能与全身线粒体综合征一起发生。单纤维肌电图通常是异常的，可能会错误地导致MG诊断。眼眶的MR扫描可能显示眼外肌的对称性萎缩，这种现象常被低估。靠基因检测证实诊断。

区别于NMJ疾病的警示信号：缓慢进展的对称性上睑下垂和/或眼肌麻痹，涉及多系统。

眼咽肌营养不良

眼咽肌营养不良是一种常染色体显性遗传病，成人发病。其特征是由于眼睑和咽喉肌肉的选择性受累而导致上睑下垂和吞咽困难的隐匿性发作。随着疾病的进展，可能会出现其他症状，包括眼肌麻痹和舌、肢带和面部肌肉无力。眼咽肌营养不良是由聚（a）结合蛋白核1（PABPN1）基因外显子1中的GCN三核苷酸重复扩增引起的。正常等位基因有10个重复；重复次数从11增加到18，如果等位基因重复次数越多，则疾病严重程度更高，发病时间更早。

眼咽远端型肌病（Oculopharyngeal Distal Myopathy, OPDM）是一种罕见的遗传性神经肌肉疾病，特征为进行性眼外肌、面部和咽部肌肉无力，导致不同程度的上睑下垂、眼球麻痹、面部肌肉萎缩、构音障碍和吞咽困难，以及下肢和上肢远端肌肉无力和萎缩。呼吸肌受累很常见，但感音神经性听力丧失、不对称四肢无力和严重的近端无力却很少见。

面肩肱型肌营养不良的面部无力也可能被纳入MG的鉴别诊断。

区别于NMJ疾病的警示信号：进行性眼部症状、舌头和骨骼肌萎缩、家族史阳性。

强直性肌营养不良

由于上睑下垂和面部无力的共同临床特征，1型肌营养不良症（DM1）可能与MG混淆。然而，DM1是一种多系统疾病，具有许多显著特征：临床和电生理肌强直、颞肌萎缩、远端肌肉无力、早发性白内障和男性前额秃顶。DM1以常染色体显性方式遗传伴母系预期现象。它是由强直性肌营养不良蛋白激酶基因中的三核苷酸重复扩增引起的。

区别于NMJ疾病的警示信号：临床和电生理肌强直、颞肌萎缩、远端肢体无力、早发性白内障、阳性家族史。

先天性眼球运动障碍

几种先天性眼动障碍可能会被误认为是眼部 MG。这些包括眼外肌的先天性纤维化、杜安Duane综合征（外展运动神经元缺失/发育不良）和布朗综合征（上斜肌腱-滑车复合体异常，导致内收并上视时眼球无法抬高）。患有先天性眼外肌纤维化的人可能会出现上睑下垂，并经常采用异常的头部位置来补偿他们的眼肌麻痹。关键的区别特征包括终身和非进行性眼肌麻痹，通常没有报告复视，有时在儿童时期没有修补的情况下会出现单眼弱视；童年照片会有所帮助。可能有家族史，有些病例与其他先天性异常有关（如智力残疾、肢体发育异常）。

长期存在的复视失代偿（即当视像融合作用被破坏时，眼睛有偏斜的倾向）可能会导致间歇性复视，并被误认为是眼部MG。这是由于衰老或并发疾病导致视像融合机制逐渐丧失，导致先天性眼球运动障碍的斜视问题在中年时可能会出现失代偿而又出现复视。失代偿性斜视的诊断线索包括儿童期斜视史、儿童期眼部修补或手术史、头部位置异常、裸眼单眼弱视、无转动缺陷（即分别测试每只眼睛时眼球运动范围正常）、无共同性斜视‌ (即随着注视方向的变化，眼睛偏离保持不变)。

区别于NMJ疾病的警示信号：先天性/终身性眼肌麻痹，无波动或进展，儿童斜视/修补，弱视。

急性和慢性运动神经病（如吉兰-巴雷综合征、运动神经元疾病）

吉兰-巴雷综合征的变异型可能模仿NMJ疾病。米勒-费舍尔综合征是早期眼部MG最重要的区别之一，其经典模式是眼球外展和抬高无力。可能会出现瞳孔异常和上睑下垂。重要线索包括共济失调、反射迟钝和既往胃肠道或呼吸道疾病史。大多数患者都有抗GQ1b抗体。单纤维肌电图通常是异常的，可能会导致突发MG的误诊。

运动神经元疾病通常与MG不同，但如果有报告的波动病史、对治疗的主观反应，或者如果单独过度解释重复神经刺激或单纤维肌电图异常，则可能会被误认为MG。相反，延髓发作的MuSK-MG在肌电图上通常会在受影响的肌肉中出现纤颤电位，并可能被误诊为运动神经元疾病。

区别于NMJ疾病的警示信号：感染前期、进行性乏力而非波动性乏力、共济失调、感觉障碍、反射消失（无运动后易化）、反射过度、肌电图广泛失神经。

眼部活动相关颅神经病变

动眼神经（CNIII）、滑车神经（CNIV）和外展神经（CNVI）损伤会导致眼轻瘫和上睑下垂（CNII），这可能被误认为是眼部MG。颅神经病变中的运动缺陷通常会持续存在而不是波动，在动眼神经损伤的情况下，瞳孔可能会受到影响。

神经损伤后由异常再生神经支配引起的眼动协同运动综合征可能与眼部MG非常相似。因为它可以产生可变的眼睑运动，如向下注视时上眼睑抬高。瞳孔大小的协同变化也可能发生在眼球活动时。关键的区别特征是这类异常的协同运动是可重复的。

眼部神经肌强直是间歇性复视的一种罕见原因，其特征是持续数秒至数分钟的眼外肌复发性短暂强直性痉挛。发作可能自发发生，也可能是在持续保持偏离中心的注视后发生的。眼部神经肌强直通常发生在颅脑照射或神经压迫的情况下。在上斜肌运动障碍中，眼睛短暂、反复的扭转运动会导致垂直复视的发生。

区别于NMJ疾病的警示信号：可重复的眼球运动障碍、瞳孔受累、短暂复发的眼外肌强直性痉挛、扭转眼球运动伴阵发性垂直复视。

眼睑痉挛和面肌痉挛

眼轮匝肌痉挛是一种局灶性肌张力障碍，其特征是眼轮匝肌的刻板同步痉挛。痉挛可能导致眼睑持续收缩或闭合，像似上睑下垂。相关特征可能包括其他身体部位的肌张力障碍、震颤、睡眠和认知障碍。已经有一些与 MG 相关的眼轮匝肌痉挛病例报告。

相比之下，面肌痉挛是一种外周神经过度兴奋性疾病，其特征是同侧面神经支配的肌肉出现非自主性、单侧 (很少是双侧)、间歇性、不规则、紧张性和 / 或阵挛性收缩。间歇性非自主闭眼是一种常见的症状，可能被误认为疲劳性上睑下垂。体检通常会发现半侧面部肌肉的典型收缩。约瑟夫·巴宾斯基以描述异常的足底反应而闻名，他描述了面肌痉挛中的另一种现象：由于额肌和眼轮匝肌的共同收缩，导致眉毛抬高同时眼睑闭合。这被称作“另一个巴宾斯基标志”是面肌痉挛中一种常见且高度特异性的检查发现，在眼睑痉挛、面部抽搐或自主收缩中不会见到。

区别于NMJ疾病的警示信号：眼睑短暂痉挛或强直性收缩，其他身体部位肌张力障碍或震颤，单侧面部收缩，“眼睑巴宾斯基征”。

脑干疾病（如脱髓鞘、中风）

眼球运动的中枢性障碍可能被误认为是由于可变上睑下垂、复视和眼肌麻痹引起的NMJ功能障碍。可重复缺陷的突然出现应引起对血管或脱线原因的怀疑。脑干原发性中枢神经系统淋巴瘤可能发生亚急性上睑下垂和复视，并伴有自发消退，最初被误认为是对吡啶斯的明的反应。由于缓慢的收缩性扫视，眼部MG在临床上可能与核间眼肌麻痹（伪核间眼麻痹）无法区分。动眼神经中央尾侧亚核的损伤，（即中脑背侧的一个中线结构，专门提供双侧神经支配至提上睑肌，）会导致双侧上睑下垂。评估疲劳性乏力的其他体征是临床区分MG的关键。

区别于NMJ疾病的警示信号：症状突然发作，无进展或变异性，缺乏NMJ功能障碍的其他临床特征

四，变色龙：NMJ障碍性疾病可能表现出一些不寻常的征兆

头部下垂

头下垂是MG的常见和公认的临床特征。然而，头下垂很少是MG的唯一初始表现，特别是在MuSK阳性MG中，因而导致与运动神经元疾病、帕金森氏病和肌肉炎等其他疾病混淆。休息后改善的颈部无力波动现象应引起对MG的怀疑。重要的是，重复性神经刺激的递减现象并非特定于 NMJ 疾病，并且可能发生在NMJ传递受损的其他情况下，如运动神经元疾病。

可能是NMJ疾病的诊断线索：颈部无力，休息后有所波动或改善

远端无力

MG发病时远端肌肉无力很少见，可表现为手部内跗肌、肱三头肌或踝背屈肌对称或不对称无力，其无力程度波动，而没有感觉症状或肌肉萎缩，常规神经传导检查和针极肌电图可用于排除更常见的神经肌肉疾病，如卡压性神经病。随着时间的推移，许多报告的最初远端无力的患者出现了全身性肌无力特征，提示这类患者随访的重要性。远端无力是某些CMS亚型的一个特征，例如由聚集蛋白突变引起的，可能会被误认为远端肌病。手指和手腕伸肌无力是慢通道CMS的特征。

可能是NMJ疾病的诊断线索：波动性远端无力，无肌肉萎缩或感觉障碍。

肢带肌无力

无眼球受累的单纯肢带无力是自身免疫性MG的非典型表现。相反，兰伯特 - 伊顿肌无力综合征（LEMS）通常表现为肢带乏力。几种类型的先天性肌无力综合征（CMS），特别是那些在肌肉活检中与管状聚集体相关的CMS，可以在成年后出现肢带乏力。所有未确诊的肢带表型患者都应考虑是否为成人发病的CMS。异常的重复神经刺激有时可能是表现为肢带乏力症状的NMJ障碍的第一个或唯一线索。

可能是NMJ疾病的诊断线索：肢带无力加自主神经症状（LEMS），运动后肌肉力量和反射的易化（LEMS），肌肉活检上的管状聚集体（CMS），异常的重复性神经刺激（MG，LEMS，CMS）

中枢性眼部运动症状和视力下降眼部

MG可以伪装成任何中枢性眼部活动障碍的表现，如核间性眼肌麻痹或选择性眼外肌无力而表现为一个半综合征。由于眼外肌乏力引起漂移性矫正性扫视可被认为眼球震颤，或分离性眼震，很像似核间性眼肌麻痹。疲劳性上睑下垂和MG其他眼部症状几乎总是在疾病过程中都会出现。

从发病机制上看，眼部MG很少与视觉异常有关。然而MG患者可以有“假性近视”的问题，这是一种因调节过度导致的暂时性远距视敏度降低现象，常表现为单眼或双眼视力模糊，其发生与内直肌无力引发的视像融合功能受损有关。MG患者视力下降的情况非常罕见，诊治过程中首先应该寻找其他导致视力丧失的原因。而后，在没有其他可识别原因的情况下，才考虑上述机制。

可能是NMJ疾病的诊断线索：中枢性眼部运动类似体征伴有疲劳性上睑下垂，眼肌麻痹时视力下降。

双重病理学（共病现象）

MG可能与其他中枢或外周神经系统疾病共存。文献中的例子包括MG和运动神经元疾病共存、帕金森病、眼咽肌营养不良、强直性肌营养不良，肢带肌营养不良和线粒体肌病，甚至CMS。不寻常的新症状，如运动神经元疾病中的上睑下垂或另一确诊神经系统疾病患者的波动性乏力，这时应保证对NMJ功能障碍进行评估。其他神经肌肉疾病导致MG的机制尚不完全清楚，但可能与受损肌纤维对自身抗原的免疫敏感性有关。根据一些学者的经验认为：在受第二种病理影响的肌肉中，肌无力症状可能异常严重。例如，叠加的MG可能会导致先前存在的颈椎或腰椎神经根病的局灶性肢体无力恶化，或术后膈神经损伤患者的呼吸肌无力失调加重。

可能是NMJ疾病的诊断线索：患有另一种神经系统疾病的患者出现新的非典型或波动性乏力现象。

五，要点小结

由于许多表现相仿的疾病的存在以及NMJ疾病常出现非典型表现，因此NMJ疾病的诊断可能具有挑战性。神经科医生必须意识到体征和相关辅助诊断检查的局限性，以避免遗漏或误诊NMJ疾病。只有对临床表现、体检、抗体检测、影像学、电生理学和治疗反应的综合解释，才能实现安全的诊断。NMJ疾病是一组表现为波动性肌无力和易疲劳性的疾病。但往往被发现与多种重大神经系统疾病密切相关，这类共病问题值得高度警惕，以确保及时准确的诊断。

►对于没有感觉症状的乏力患者，诊断过程中应把神经肌肉接头疾病（NMJ）考虑在内。

►许多疾病都会出现疲劳性乏力的临床症状，以此孤立性表现作为诊断依据是不可靠的。

►重复神经刺激对NMJ功能障碍的诊断有相对特异，敏感性差；相反，单纤维肌电图对NMJ功能障碍非常敏感，但不是特异性的。

►始终警惕偏离NMJ诊断的警示性信息（相仿者或是不典型表现），并在必要时进行更多的诊查（例如，眼眶磁共振成像、基因检测）。

►警惕血清阴性重症肌无力的诊断，特别是对治疗没有反应的患者；许多这样的患者将有另一种诊断，通常可能是遗传性的问题。

参考文献：

El- Wahsh S,et al.Neuromuscular junction disorders: mimics and chameleons，Pract Neurol 2024;0:1–12.