颅内动脉瘤的全球发病率为2%~5%,我国颅内动脉瘤的发病率接近7.0%[1]｡与单纯弹簧圈栓塞治疗相比,支架辅助弹簧圈栓塞治疗颅内动脉瘤具有更低的复发率[2]｡颅内动脉瘤治疗术后发生脑缺血事件可严重影响患者的预后和生存质量,为预防支架辅助弹簧圈栓塞治疗术后脑缺血事件的发生,通常需持续抗血小板聚集治疗,但具体的用药方案目前尚未达成共识｡血栓弹力图(thromboelastography, TEG)是评估抗血小板聚集药物疗效的重要手段,可监测凝血全过程以及评估血小板功能[3]｡TEG检测结果(血小板抑制率)对经皮冠状动脉介入治疗术后抗血小板聚集药物的使用具有明确的指导意义[4-6],但对于支架辅助弹簧圈栓塞治疗的颅内动脉瘤患者,目前尚缺乏统一的血小板抑制率治疗截断值以及抗血小板聚集治疗方案,TEG的指导意义尚待商榷｡本研究拟探讨颅内动脉瘤患者行支架辅助弹簧圈栓塞术后发生脑缺血事件风险与TEG参数指导下抗血小板聚集治疗方案之间的关系,旨在为颅内动脉瘤行支架辅助弹簧圈栓塞治疗患者抗血小板聚集治疗方案的优化提供依据｡

回顾性连续纳入2022年3月至2024年5月于东部战区总医院神经外科行支架辅助弹簧圈栓塞治疗的颅内动脉瘤患者｡本研究经东部战区总医院临床研究伦理委员会审核批准(伦理审批号:2025DZKY-045-01)｡所有患者或家属签署了诊疗知情同意书｡

纳入标准:(1)年龄18~85周岁;(2)经CT血管成像(CTA)､MR血管成像(MRA)或DSA确诊为未破裂颅内动脉瘤,且行支架辅助弹簧圈栓塞治疗;(3)术前完善TEG检测并可查询检测结果｡排除标准:(1)行血流导向装置(密网支架)治疗;(2)TEG检测结果缺失｡

收集患者的基线及临床资料,包括性别､年龄､高血压病[7]､糖尿病[8]､血脂异常(依据既往诊断记录及基线血脂谱[9])､吸烟史[10]､饮酒史[11]､术中替罗非班使用情况｡

入组患者在CTA､MRA或DSA影像学检查确诊颅内动脉瘤后即刻开始抗血小板聚集治疗[常规剂量口服阿司匹林(100mg,1次/d)+氯吡格雷(75mg,1次/ d)],3d后行TEG检测｡根据花生四烯酸(arachidonic acid,AA)途径诱导的血小板抑制率(AA抑制率)或腺苷二磷酸(adenosine diphosphate,ADP)途径诱导的血小板抑制率(ADP抑制率)进行TEG检测结果的判定,AA抑制率≥50%为阿司匹林有效,AA抑制率<50%为阿司匹林抵抗;ADP抑制率≥30%为氯吡格雷有效,ADP抑制率<30%为氯吡格雷抵抗[12-13]｡根据TEG检测结果将患者分为对照组､普通双抗组和强化组｡对照组为TEG检测结果达标组,即血小板抑制率达标(AA抑制率≥50%且ADP抑制率≥30%);普通双抗组为TEG检测结果未达标未调整抗血小板聚集治疗组,即AA抑制率<50%和(或)ADP抑制率<30%,但颅内动脉瘤形态复杂(如形态不规则､子囊形成)或存在高出血风险,继续常规双抗治疗;强化组为TEG检测结果未达标调整抗血小板聚集治疗组,即AA抑制率<50%和(或)ADP抑制率<30%,调整抗血小板聚集治疗方案为阿司匹林(100mg,1次/ d)+替格瑞洛(90mg/次,2次/ d),若患者有既往出血､哮喘或慢性阻塞性肺疾病史,则调整为阿司匹林(100mg,1次/ d)+氯吡格雷(75mg,1次/d)+西洛他唑(100mg/次, 2次/d)[14]｡所有患者经TEG检测并制定抗血小板聚集治疗方案后接受支架辅助弹簧圈栓塞治疗,术后继续维持抗血小板聚集治疗｡支架辅助弹簧圈栓塞术中如发现患者血流缓慢(排除出血后通过比较大脑中动脉和大脑前动脉的血流速度､术前术中DSA的影像学检查结果等确定血流缓慢),给予替罗非班10μg/kg静脉注射3min｡术后对照组和普通双抗组接受阿司匹林100mg1次/ d+氯吡格雷75mg1次/d治疗,强化组接受强化抗血小板聚集治疗方案(同术前)｡术后0~3个月,3组患者均维持上述抗血小板聚集治疗｡术后3个月门诊常规复查头部MRI､CT等,如未发生脑缺血事件､影像学检查结果满意[支架位置良好､动脉瘤闭塞无残留或瘤颈稍残留(瘤颈宽度≤ 2mm)]调整为单一抗血小板聚集治疗(阿司匹林100mg,1次/ d)[15]｡若患者术中或术后发生脑缺血事件,则无论处于何种阶段,均立即重启或维持双抗治疗[阿司匹林(100mg,1次/d)+氯吡格雷(75mg,1次/ d)],并持续至少6个月｡术后6个月,再次根据头部MRI复查结果确定后续治疗方案｡

统计颅内动脉瘤患者行支架辅助弹簧圈栓塞治疗术中及术后6个月内的随访资料,主要终点为术中及术后6个月内脑缺血事件,包括DSA证实的术中急性血栓形成､经头部CT或MRI证实存在梗死灶,排除脑血管痉挛等导致的脑梗死或短暂性脑缺血发作以及随访过程中发现的支架内狭窄或闭塞｡根据是否发生脑缺血事件将所有患者分为未发生脑缺血事件者和发生脑缺血事件者｡

采用SPSS27.0软件对数据进行统计学分析｡计数资料以例(%)表示,组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法｡采用Shapiro-Wilk检验(样本量≤50)､Kolmogorov-Smirnov检验(样本量>50)对计量资料进行正态性检验,不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数[M(P25,P75)]表示,组间比较采用Kruskal-Wallis H检验｡对颅内动脉瘤患者行支架辅助弹簧圈栓塞术中及术后6个月内脑缺血事件进行单因素Logistic回归分析,然后以脑缺血事件为因变量(赋值:无脑缺血事件=0,脑缺血事件=1),以单因素Logistic回归分析中P<0.1的变量为自变量(赋值:正常=0,事件发生=1)行多因素Logistic回归分析,探讨颅内动脉瘤患者行支架辅助弹簧圈栓塞术中及术后6个月内发生脑缺血事件的影响因素｡以P<0.05为差异有统计学意义｡

共纳入颅内动脉瘤行支架辅助弹簧圈栓塞术患者499例,男178例(35.7%),女321例(64.3%),中位年龄59(53,68)岁｡根据TEG检测结果分为对照组341例(68.3%)､普通双抗组42例(8.4%)和强化组116例(23.2%)｡其中术中及术后6个月内发生脑缺血事件47例(9.4%),未发生脑缺血事件452例(90.6%)｡

目前专家共识建议,颅内动脉瘤患者行支架辅助弹簧圈栓塞术后有必要联合应用阿司匹林+氯吡格雷进行双抗治疗[16]｡术后脑缺血事件的发生与抗血小板聚集治疗个体化差异密切相关,TEG作为血小板功能评估工具,常被用于指导抗血小板聚集治疗方案的调整[17]｡因此,本研究基于TEG检测结果将患者分为TEG检测结果达标组(对照组)､TEG检测结果未达标未调整抗血小板聚集治疗组(普通双抗组)､TEG检测结果未达标调整抗血小板聚集治疗组(强化组),探讨TEG分类管理指导下的抗血小板聚集治疗方案对颅内动脉瘤行支架辅助弹簧圈栓塞术中及术后6个月内脑缺血事件的预防价值｡

本研究结果显示,TEG检测结果指导的强化抗血小板聚集治疗可降低术中及术后6个月内脑缺血事件发生风险｡(1)与对照组比较,强化组颅内动脉瘤患者行支架辅助弹簧圈栓塞术中及术后6个月内脑缺血事件发生风险降低(OR=0.238,95% CI:0.088~0.646,P=0.005)｡传统的抗血小板聚集治疗对所有颅内动脉瘤行支架辅助弹簧圈栓塞患者均采用标准双抗治疗,忽视了患者对抗血小板聚集药物反应的个体差异｡本研究提示,通过TEG检测结果识别对抗血小板聚集药物反应不佳者并及时调整抗血小板聚集治疗方案,可有效预防颅内动脉瘤患者行支架辅助弹簧圈栓塞术中及术后6个月内脑缺血事件的发生｡(2)对TEG检测结果达标患者仍需保持警惕｡本研究中对照组TEG检测结果达标,但强化组术中及术后6个月内脑缺血事件发生风险较对照组降低(OR=0.238,95% CI:0.088~0.646,P= 0.005),可能是由于TEG检测结果仅可反映血小板-纤维蛋白的相互作用,而支架辅助弹簧圈栓塞术中及术后6个月内脑缺血事件的发生可受血管内皮损伤､支架贴壁不良等多种因素的影响[18],提示TEG单一指标检测抗血小板聚集效果的价值有限｡(3)普通双抗组颅内动脉瘤患者行支架辅助弹簧圈栓塞术中及术后6个月内脑缺血事件发生风险与对照组相比差异无统计学意义(OR=0.521,95%CI: 0.149~1.826,P=0.308),但其置信区间范围相对较宽,提示TEG检测结果未达标患者维持双抗治疗,可能存在动脉瘤破裂出血的潜在风险｡因此,对于形态复杂的颅内动脉瘤(如宽颈动脉瘤､梭形动脉瘤等[19])暂维持常规双抗治疗有一定合理性,但治疗期间需对患者加强MRI等影像学复查｡

本研究结果显示,颅内动脉瘤患者行支架辅助弹簧圈栓塞术中使用替罗非班术中及术后6个月内脑缺血事件发生风险增加,可能与本研究中替罗非班使用时机为术中发现血流缓慢[20]有关,尽管对血流缓慢的评估无统一量化标准(本研究排除出血后通过比较大脑中动脉和大脑前动脉的血流速度及术前､术中DSA的影像学检查结果等确定血流是否缓慢),但这部分患者本身即处于发生脑缺血事件的高危状态｡当血流缓慢时,被激活的凝血因子和凝血酶可在局部达到凝血过程所必需的浓度,更易于启动凝血过程[21]｡因此,替罗非班作为抗血小板聚集药物应用于颅内动脉瘤支架辅助弹簧圈栓塞术中,却导致术中及术后6个月内脑缺血事件发生风险增加的矛盾效应,其意义更可能在于揭示替罗非班所面向的人群本身即有极高的脑缺血事件发生风险,而非替罗非班本身导致了脑缺血事件的发生｡Ma等[22]在替罗非班联合静脉溶栓用于治疗急性缺血性卒中的研究中同样指出,与非替罗非班组相比,替罗非班组患者表现出更重的动脉粥样硬化负担[55.6%(45/81)比40.0%(48/120),P=0.032],并且更有可能发生大动脉粥样硬化性卒中[54.3%(44/81)比34.2%(41/120),P= 0.011]｡

高血压病是颅内动脉瘤患者行支架辅助弹簧圈栓塞术中及术后6个月内发生脑缺血事件的独立危险因素(OR=2.924,95% CI:1.416~6.037, P=0.004),这一结果与长期高血压可改变血流动力学促进动脉瘤发展的病理机制一致[23]｡Delgado Almandoz等[24]研究回顾性纳入44例(共48例次)颅内动脉瘤行Pipeline栓塞装置置入术患者以确定围手术期血栓栓塞和出血并发症的独立预测因素,多因素回归分析表明,高血压病是主要围手术期并发症的独立预测因子(P=0.03)｡因此,对于合并高血压病的颅内动脉瘤患者行支架辅助弹簧圈栓塞术时,术前､术后均需控制患者血压平稳｡

TEG在预测抗血小板聚集药物抵抗方面具有重要价值,但对TEG检测结果达标的患者仍需保持警惕｡临床调整抗血小板聚集治疗策略首先需进行全面的风险评估,建议结合TEG检测结果､基因检测(如CYP2C19功能缺失等位基因)[25]与DSA影像学特征(如支架贴壁评分)构建术后缺血事件发生风险分层模型;探索新型抗血小板聚集药物,在TEG检测结果未达标的情况下强化抗血小板聚集治疗可降低脑缺血事件发生风险,建议对氯吡格雷低反应患者,优先选择替格瑞洛(不受肝酶细胞色素P4502C19基因型的影响)或与P2Y12受体拮抗剂联合的方案[14];术中进行血小板功能快速检测可能有利于把握术中替罗非班的使用时机与剂量｡

本研究存在以下局限性:(1)回顾性研究数据仅能提示TEG检测结果与脑缺血事件存在相关性,无法证实基于TEG检测结果调整抗血小板聚集治疗方案能否改善颅内动脉瘤行支架辅助弹簧圈栓塞患者的预后;(2)发生脑缺血事件患者的样本量较少可能导致多因素Logistic回归模型稳定性受限,后续可通过设计前瞻性试验和扩大样本量等方式继续优化研究,以验证本次初步探索性研究的结果｡

综上所述,本研究显示,基于TEG检测结果调整颅内动脉瘤行支架辅助弹簧圈栓塞患者抗血小板聚集治疗方案可降低术中及术后6个月内脑缺血事件发生风险,提示可将TEG检测纳入颅内动脉瘤患者个体化治疗决策流程,以优化抗血小板聚集治疗效果,从而改善患者预后｡