通信作者：于炎冰，Email：yuyanbing123@126.com

基金项目：国家重点研发计划项目（2022YFC2402500）；北京市自然科学基金-昌平创新联合基金项目（L244029）；中日友好医院高水平医院临床研究项目（2022-NHLHCRF-YS-05）

DOI：10.3760/cma.j.cn115354-20250110-00019

【摘要】糖尿病性周围神经病（DPN）是糖尿病常见的慢性并发症之一，表现为神经病理性疼痛、感觉异常及感觉丧失等症状，严重者可致足部感染、溃疡和截肢。目前DPN的发病机制尚未明确，早期诊断困难，治疗效果欠佳。近年来研究发现，DPN不仅影响外周神经系统，还可累及中枢神经系统（CNS）。随着影像技术的快速发展，多模态MRI成为探究DPN中枢机制的重要手段。本文从结构MRI、功能MRI、磁共振波谱及灌注加权成像等角度，综述DPN患者CNS在结构、功能、代谢和血流灌注方面的影像学改变，旨在为DPN的早期识别、临床分型及个体治疗提供帮助。

【关键词】糖尿病性周围神经病；多模态MRI；功能MRI；中枢神经系统

近年来糖尿病（diabetes mellitus，DM）患病率迅速增长，预计到2040年全球患者总数将达到6.42亿^[1]。糖尿病性周围神经病（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是DM常见的慢性并发症之一，表现为神经病理性疼痛（neuropathic pain，NP）、感觉异常和感觉丧失，严重时可导致足部感染、溃疡和截肢^[2-3]。DPN起病隐匿，容易漏诊，目前的诊断方式主要依赖于临床症状、体征、电生理检查等，缺乏灵敏度高、特异性强且无创的早期诊断方法^[4]。同时DPN治疗效果欠佳，药物联合治疗的整体缓解率仅为30%~50%^[5]；外科干预的有效率可达80%，但其疗效存在个体差异，目前尚缺乏机制导向的精准治疗方案^[6]。

传统观点认为DPN是一种局限于外周神经系统的疾病，但近年来研究表明，DPN病变过程涉及从外周神经到脊髓背角，再到中枢神经系统（central nervous system，CNS）更高级区域的多层次感觉和运动神经系统出现广泛的结构与功能改变^[7]。多模态MRI作为一种无创的影像学技术，已成为解析DPN中枢机制的重要工具^[8]。弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）、功能MRI（functional MRI，fMRI）、磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy，MRS）、灌注加权成像（perfusion-weighted imaging，PWI）等多种MRI技术，可以从结构、功能、代谢和血流灌注等多个维度系统分析DPN相关的CNS改变^[9]。本文围绕多模态MRI在DPN相关CNS结构、功能、代谢及血流灌注改变中的研究进展进行综述，探讨其在DPN早期识别、临床分型及疗效预测中的潜在应用价值。

DPN的发病机制尚目前未完全阐明，现有研究认为其与高血糖状态、脂质代谢紊乱及微血管病变等因素密切相关，这些代谢异常能通过激活一系列病理生理通路，包括多元醇途径、蛋白激酶C活化、晚期糖基化终末产物、己糖胺途径、Toll样受体4通路与氧化低密度脂蛋白受体-1通路等，引起神经元、胶质细胞和血管内皮细胞内环境紊乱、氧化应激、线粒体功能障碍、内质网应激及炎症信号增强^[10-11]。这些机制协同作用，最终导致感觉与运动神经纤维的结构和功能障碍。

痛性糖尿病性周围神经病（painful diabetic peripheral neuropathy，PDPN）的发生机制主要包括外周敏化与中枢敏化^[12]。外周敏化表现为伤害性感觉神经元兴奋性增强及激活阈值降低，例如，瞬时受体电位香草酸亚型1（transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）通道活化可上调电压依赖性钙通道表达，促进钙离子内流和疼痛介质释放；同时，Nav1.7、Nav1.8等钠通道在神经损伤后异常表达，诱发异位放电与持续性神经兴奋^[13]。中枢敏化是指在持续或异常增强的外周感觉传入刺激下，CNS尤其是脊髓背角、丘脑及相关皮层区域，表现出神经元兴奋性增强和抑制性调节能力下降，从而导致痛阈降低、疼痛信号放大和持续化^[14]。外周敏化与中枢敏化机制的交互作用表明，DPN的病理进程不仅局限于周围神经系统，持续性伤害性感觉传入与中枢抑制-兴奋失衡可能通过神经可塑性机制驱动CNS的病理改变。

需要指出的是，DPN相关的CNS改变不同于DM本身所导致的CNS改变。后者通常表现为弥散性脑萎缩及认知功能下降等，病理机制多与慢性高血糖、胰岛素抵抗及微血管病变有关，而DPN相关的CNS改变目前认为是源于外周神经损伤后引发的CNS结构与功能的继发性重塑，主要涉及感觉-运动通路的可塑性调节与网络重构^[15]。因此，深入探究DPN相关的CNS改变，对于全面理解其病理生理机制具有重要的临床意义。

DPN患者存在明显的脑结构重塑，表现为与躯体感觉-运动相关脑区的灰质萎缩和白质结构受损。

1.灰质体积减小：DPN患者表现出广泛的皮层和皮层下灰质核团体积减小，受累区域主要包括中央前回、中央后回、扣带回、岛叶、前额叶及脑深部核团（尾状核、壳核、丘脑）等^[16-19]。这些区域多参与感觉接收、疼痛调节和情绪认知加工，其结构退变可能与DPN的复杂临床表现密切相关。PDPN患者的脑结构改变往往更为明显，其皮层厚度的减少主要集中在额叶^[20]。灰质结构萎缩程度与外周神经病变严重程度及患者主观疼痛强度密切相关，提示脑结构异常在NP发生中可能发挥重要作用。PDPN根据感觉神经定量检测可进一步分为易激惹（irritable，IR）型和非易激惹（non-irritable，NIR）型，后者通常对药物治疗反应欠佳。已有研究表明，NIR型患者初级躯体感觉皮层（primary somatosensory cortex，S1）、后扣带回及丘脑等脑区的体积减小更为显著，表明不同患者临床分型在脑结构重塑方面存在差异^[18]。这类CNS影像特征有望为PDPN患者提供影像辅助的临床分型工具，并为机制导向的精准干预策略奠定理论依据。此外，灰质结构改变还会伴随脑结构网络重塑。研究发现，DPN患者脑网络特征路径长度延长、聚类系数及模块化程度升高，整体呈现“全局整合效率下降、局部聚集增强”的拓扑重构特征^[16]。这一变化提示在灰质萎缩的基础上，CNS可以通过增强局部连接实现代偿性调节；同时，整体信息整合能力的减弱也可能导致调控失衡，进而加剧疼痛感知、情绪紊乱与认知功能障碍等。上述结果从脑结构网络组织层面进一步揭示了DPN患者CNS结构异常与临床症状之间的潜在关联。

丘脑作为躯体感觉信号中继站和疼痛调控的重要枢纽，其结构改变在DPN不同临床亚型中表现出不同的特征。有研究发现无痛性DPN患者的丘脑体积减少更为显著，较PDPN患者减小约15%，丘脑体积的变化并不与神经病变严重程度呈显著线性关系，因此推测无痛性DPN的丘脑体积减少可能源于持续的外周感觉输入缺失，导致丘脑神经元数量下降或树突复杂性降低，符合失用性萎缩的中枢可塑性模式；而PDPN则可能因持续性伤害性刺激的异常传入，促使丘脑及相关脑区经历以神经元过度激活为特征的适应性重塑^[19，21-22]。这些差异体现出DPN临床表型的异质性，并在CNS层面呈现不同表现。

尽管多数研究支持DPN患者存在显著的CNS结构异常，但亦有部分结果与上述结论不完全一致，因此DPN脑结构的改变有待进一步探索。在一项以1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）患者为对象的研究中发现，T1DM患者整体灰质体积均较健康对照显著减少，但T1DM与DPN、PDPN之间灰质体积无明显差异，并且灰质体积减少与临床症状评分或外周神经功能检测结果之间不存在显著关联；作者据此推测，灰质体积减少可能是T1DM的中枢改变，并不能反映DPN的病理过程；但该研究在DM病程方面存在组间差异，且样本量较小，因此结论可能存在一定偏倚^[23]。另一项研究发现，DPN患者、DM患者和健康对照在脑结构上未发现明显差异，但脑功能已有显著改变，推测该结果可能与研究对象年龄较小、DM病程相对较短有关，从而尚未出现可检测到的结构性损伤^[24]。这些结果提示脑功能改变可能先于脑结构损伤，因此未来研究应关注不同病程阶段的动态中枢演变特征及其临床相关性。

综上所述，DPN患者灰质结构的萎缩表现出显著的异质性和亚型特异性，这一发现支持将DPN视为中枢-外周协同病变的复合型疾病。脑结构MRI不仅有助于揭示其潜在机制，也为DPN的分型诊断和个体化治疗提供了重要的影像学依据。

2.脑白质结构受损：脑白质作为上行感觉传入与下行调控信息在中枢传递的重要通路，其微结构改变可能导致中枢传导通路异常，故已成为DPN中枢机制研究的重要方向。多项基于DTI的研究发现，DPN患者存在广泛的白质微结构损伤、纤维束完整性下降，主要涉及丘脑、下丘脑、边缘系统及颞叶等区域^[25-26]。这些改变可能外周神经退变、持续性疼痛以及自主神经功能障碍密切相关，提示DPN不仅影响感觉传入，还可能通过破坏神经传导通路加剧临床症状。

有研究发现，PDPN患者丘脑与下丘脑至杏仁核、岛叶及前扣带皮层的结构连接显著减少，且这些结构连接强度的下降与外周神经退变程度和自主神经功能障碍（如心率变异性降低）密切相关，同时下肢远端小神经纤维损伤的严重程度与丘脑-岛叶之间白质通路完整性呈负相关，提示外周小纤维病变可能通过神经传导通路导致疼痛调控网络的重构^[27-28]。此外，PDPN患者还可见导水管周围、内囊及外囊区域的白质微结构受损，进一步支持其疼痛感知与调控通路存在解剖学基础破坏的结论^[25]。这些结构连接的改变可能影响伤害性感觉信号在中枢的传导与整合过程，构成持续性疼痛及自主神经功能异常的重要神经基础。

有研究用全脑各向异性（fractional anisotropy，FA）值分析显示，DPN患者的白质整体FA值显著下降，主要集中于下纵束和内囊后肢等结构，且FA值下降与顶叶脑代谢水平降低、脑体积缩小、病程延长及腓肠神经振幅减弱密切相关^[29]。此外，脊髓丘脑束及其丘脑-皮质通路、内侧丘系及其丘脑-皮质通路的FA值在DPN患者中明显下降，并与疾病严重程度呈正相关，提示脑白质微结构的损伤可能在DPN临床症状，特别是感觉异常与NP的发生与维持中，发挥关键作用^[26，30]。

综上所述，脑白质结构受损可能是DPN从外周神经损伤向CNS功能障碍进展的关键环节，其连接中断不仅反映异常的伤害性信号传导障碍和神经调控失衡，还可能是自主功能紊乱和情绪认知异常的结构基础，这为疾病早期识别与机制导向干预提供了潜在的影像学靶点。

1.DPN相关脑功能改变：DPN患者的CNS发生了显著的脑功能网络重塑。DPN早期即可观察到脑功能异常，表现为特定脑区功能连接的代偿性增强。例如，在DM阶段或DPN早期，患者外侧前额叶与双侧中央后回及颞中叶之间的功能连接明显增加，丘脑与运动区、中央后回之间表现出过度连接^[31]。这可能是中枢对外周神经传入减少的早期适应性反应。并且功能连接改变可能先于电生理检测异常的出现，这为DPN早期诊断与风险评估提供了潜在的生物标志物^[32]。此外，神经网络拓扑结构亦表现出路径优化与关键节点效率提升，提示整体神经网络可能在通过结构重排维持脑功能稳定^[33]。一项任务态fMRI（task-based fMRI，T-fMRI）相关研究进一步支持这一代偿性调节的假设，该研究在感觉运动任务中发现，DPN患者表现出运动协调网络与视觉皮层激活的增强，提示大脑皮层高级认知区域可通过功能重塑来抵消外周感觉传入的不足^[34]。

然而，随着DPN的进展，这种早期的代偿机制可能逐渐失效。如有研究发现，DPN患者在感觉运动网络、默认模式网络及显著性网络中的功能连接明显下降，特别是丘脑与中央前回、中央后回功能连接降低，枕上回、楔叶、顶叶、前额叶等区域的关键节点效率降低，脑网络整合性降低^{[31，33，35]}。这种脑功能网络退化不仅与疼痛强度密切相关，还涉及认知障碍和运动功能受损等多种临床症状。同样地，DPN患者基底节区也显示出信息传递能力下降、局部连接效率减弱的趋势，可能与其在感觉整合与运动调节方面的功能相关^[24]。

部分脑区的功能连接在DM阶段即已出现下降，但其进展仍呈现一定的时序性。例如，在尚未发展为DPN的DM阶段，下肢感觉运动皮层（lower limb sensorimotor cortex，LSM）与运动相关视觉皮层之间的功能连接已出现减少，而随着疾病进展，LSM与小脑及前额叶多个脑区之间的功能连接进一步下降；这一现象反映出中枢功能损害的渐进性特征^[36]。

总之，DPN早期或亚临床阶段部分脑区的功能连接呈现出增强趋势，可能代表CNS对外周感觉传入减少所做出的代偿性调节。随着病情进展，关键脑区的功能连接逐渐下降，反映出中枢代偿机制的失代偿。这种变化可能与神经元突触功能障碍、慢性疼痛以及长期代谢紊乱引起的结构退化有关。此外，脑区功能改变往往早于脑结构异常，甚至早于电生理检测异常，这为DPN的早期无创筛查提供潜在生物标记物。

2.PDPN相关脑功能改变：静息态fMRI（resting-state fMRI，rs-fMRI）研究显示，PDPN多个脑区间的功能连接发生更显著的改变^[31，37]。丘脑是外周感觉传入的重要中继核团，其与S1的功能连接下降及患者疼痛强度呈负相关，提示上行传导通路功能的减弱可能限制了对感觉信号的准确整合^[31]。同时，该通路的功能连接在一定程度上可被药物干预逆转，提示其可以作为疼痛调控的潜在靶点^[38]。更深层次的网络分析发现丘脑特定核团（如腹后外侧核、背内侧核）与大脑皮层之间的功能连接也显著减弱，这表明慢性疼痛可能削弱了丘脑与皮质之间的联系，进而导致CNS痛觉调控功能受损^[39-40]。同时，丘脑与岛叶间的功能连接增强则被认为与痛觉放大及情绪性疼痛加工相关，反映了情感相关通路的异常激活^[37]。T-fMRI结果进一步补充了中枢敏化过程中边缘系统异常激活的证据。如有研究发现，在热刺激任务下，PDPN患者边缘系统和纹状体区域血氧水平依赖信号增强，且与疼痛持续时间和强度呈正相关，提示这些脑区在中枢敏化形成中可能具有重要作用^[41-42]。此外，由顶叶-前额叶-扣带皮层构成的注意调控网络也表现出明显的协同功能下降，具体表现为背侧、腹侧注意网络与前扣带皮层之间的功能连接减弱及网络间连接距离缩短，可能导致患者出现注意力分散、疼痛认知处理异常等^[39-40]。PDPN的中枢机制还涉及下行抑制系统的功能受损。一项rs-fMRI研究发现，腹外侧导水管周围灰质作为调控性抑制网络的核心区域，其功能连接改变与疼痛评分显著相关，提示该区域所介导的下行调控能力减弱可能是慢性疼痛持续的重要基础^[43]。这也为PDPN提供了潜在的神经调控干预靶点。基于独立成分分析的研究进一步揭示了与疼痛强度调节相关的2个功能模块：与疼痛负相关的网络包括左侧梭状回、舌回、颞下回、右侧枕下回以及双侧背侧前扣带皮层、中央前回和中央后回，其活动随疼痛强度降低而增强；与疼痛正相关的网络包括左侧楔前叶、双侧背外侧前额叶、额极、右侧额上回、左侧额下回以及丘脑、双侧岛叶、顶下小叶、右侧乳头体和左侧脑干等区域，其活动随疼痛强度增加而增强^[44]。

PDPN的临床异质性也在神经影像层面表现出分型特征。有学者通过rs-fMRI评估发现，IR型患者表现出岛叶与边缘系统功能连接的增强，而NIR型患者则表现出S1灰质体积减小及其功能连接的整体减弱；前者对利多卡因治疗反应较佳，后者则存在显著的治疗耐受性，提示中枢结构完整性与脑网络的功能连接改变可能共同决定了治疗敏感性^[45]。这一差异强调了在PDPN治疗中识别脑功能状态和结构完整性的临床意义。在此基础上，提取脑功能连接特征，结合三维卷积神经网络构建的预测模型能够实现利多卡因治疗效果的自动分类，模型评估指标表现出优异的性能，展现出神经影像标志物结合人工智能算法在PDPN疗效预测中的卓越潜力^[46]。

以上研究表明，脑功能网络重塑在PDPN患者中表现为多通路、多层级的功能连接异常，涉及中枢敏化、上行传入通路的功能减弱和下行抑制系统的功能障碍。这些改变共同构成了一个动态、递进的病理重塑过程，可能在PDPN的疼痛感知放大、焦虑抑郁等心理问题及认知障碍中发挥核心作用。fMRI为识别这些机制提供了定量、无创的技术手段，也为多靶点干预策略的设计提供了理论基础与空间定位依据。但是目前尚无法明确界定中枢敏化在DPN中的具体起始环节与因果关系，相关发现尚需通过纵向研究和干预实验进一步验证。

通过MRS研究脑代谢物的改变，可以更深入地了解DPN相关的脑结构和功能变化背后的生化机制。DPN患者中顶叶N-乙酰天门冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）/肌酸（creatine，Cre）代谢物比率降低，该变化与灰质萎缩、外周神经传导幅度下降以及DM微血管并发症密切相关，提示神经元功能障碍可能早期参与DPN的中枢改变过程^[20，47]。在PDPN患者中，丘脑区域的NAA水平进一步下降，提示其可能为疼痛相关的代谢敏感区域^[48]。进一步研究发现，丘脑NAA/Cre和NAA/胆碱（choline，Cho）比值的下降主要出现在长回波时间（echo time，TE）条件下，而短TE序列下差异不显著，提示丘脑代谢功能障碍可能早于神经元丢失的发生，具有潜在的早期预测价值^[49]。此外，这些代谢比值与电生理参数（包括腓肠神经动作电位与运动神经传导速度）呈正相关，进一步支持丘脑在DPN中枢机制中的关键调控作用^[49]。

除丘脑外，PDPN患者的S1区亦显示出能量代谢异常，其S1区磷酸化Cre/三磷酸腺苷比值显著低于无痛DPN患者，且与主观疼痛强度呈负相关，表明慢性疼痛状态下，大脑皮层在编码与调控疼痛过程中呈现出高能耗负荷与代谢重塑，可作为PDPN的潜在生物标志物及治疗干预靶点^[50]。MRS可无创检测PDPN患者丘脑的代谢异常，其中NAA/Cre和NAA/Cho比值可能成为评估DPN患者疼痛程度及治疗疗效的潜在影像学指标。然而，MRS的应用仍需在更大样本量、多中心队列中验证，并推动MRS采集协议与分析流程的标准化，以提升其临床转化的可重复性与可信度。

多项研究发现，DPN尤其是PDPN患者丘脑和前扣带皮层的脑血流量增加^[50-51]。目前，DPN患者丘脑高灌注的原因不明，可能与丘脑兴奋性增高、异常放电活动有关。Selvarajah等^[52]发现PDPN丘脑血管分布增多且血流缓慢，提示可能存在丘脑局部血管扩张的病理改变。但尾状核灌注指标未见显著差异。这些发现为揭示PDPN的中枢机制提供了新的视角，未来研究应结合多模态影像技术与分子探针技术，深入阐明高灌注现象背后的精确机制，为靶向丘脑微循环调节的个体化镇痛策略提供理论基础。

脊髓MRI技术为揭示脊髓在DPN发病过程中的潜在受累及早期病理变化提供了重要工具。研究发现，DPN患者的脊髓横截面积显著小于健康对照组，亚临床DPN患者的脊髓横截面积也明显低于未见DPN的DM患者，这表明脊髓萎缩可能是DPN的早期表现^[51，53]。这一发现强调了脊髓MRI在检测DPN早期神经损伤中的潜在应用价值。还有研究发现，DPN脊髓横截面积与患者的腓肠神经传导速度、神经病变复合评分及症状评分显著相关^[51]。这些结果不仅证实脊髓受累在DPN早期就已发生，同时也为客观评估DPN严重程度提供了影像学依据。

在PDPN中，约20%患者经过脊髓电刺激治疗后无明显改善，提示PDPN潜在的中枢机制可能决定了其对脊髓电刺激等中枢调控干预的敏感性^[54]。脊髓fMRI研究可用于揭示这些功能异常的具体机制，为DPN的诊断和治疗提供了重要的线索。Jia等^[55]应用低频经皮电刺激结合腰椎fMRI技术，发现在电刺激的诱导下，PDPN患者T12椎体水平的脊髓激活较显著，且该信号变化与血糖和总胆固醇水平呈正相关。这可能与电刺激引起P物质释放增加，使局部血流增加、神经元兴奋性改变有关，表明PDPN患者在发病早期可能存在外周及中枢敏化，初级传入神经兴奋性过高，出现疼痛信号的放大或异常的感觉传递。

综上所述，脊髓结构与功能的MRI研究提示，DPN在亚临床阶段可能已累及脊髓，且功能异常与疼痛敏感性增强密切相关。这些改变为DPN的早期诊断及中枢机制探索提供了新的影像学证据，也为中枢干预策略的精准优化提供了潜在方向。

早期发现DPN相关CNS代偿性重塑现象，可能为其亚临床阶段治疗提供窗口期，从而逆转或延缓疾病进展。多模态MRI技术结合了多种成像方法的优势，能够从多个维度对DPN相关的CNS改变进行全面评估，不仅有助于揭示其潜在的病理生理机制，还可以为疾病的早期识别、临床分型及疗效预测提供重要的影像学依据。为进一步揭示DPN对CNS的作用机制，未来研究可以从以下几个方面深入推进：（1）更大规模的多中心研究：目前rs-fMRI研究在DM及DPN领域的应用仍存在一定的局限性。由于研究设计、样本量及研究对象差异的异质性，不同研究结果可能存在差异。未来应联合多中心，通过严格统一的扫描参数、纳排标准及数据分析方法，开展大规模临床研究，以提高结果的普适性、稳定性和可比性。（2）纵向研究设计：现有研究主要采用横断面设计，难以捕捉DPN患者中枢改变的动态过程。未来应采用前瞻性纵向研究设计，探索CNS改变与DPN症状发作之间的因果关系。（3）外科干预的中枢机制：神经调控技术（如脊髓刺激等）和周围神经减压手术对DPN症状的改善效果明显，但其对CNS的作用机制目前尚不明确^[56-57]。未来研究可通过多模态MRI评估这些治疗干预对CNS的具体影响，为优化治疗方案提供科学指导。（4）机器学习与大数据分析：机器学习算法可用于高维影像数据的分析与建模，从而挖掘DPN患者特异性影像标志物，预测疾病进展并优化治疗策略。通过上述改进，未来研究有望进一步深入阐明DPN的发病机制，推动疾病的早期诊断、精准治疗和个体化管理，为改善患者预后及提升生活质量提供更坚实的科学依据。

作者贡献声明  张泽：文章撰写；刘佳鑫、高振轩、王琦、杨文强：文献收集归纳；于炎冰、张黎：文章审阅及修改