长期口服抗凝药物是心房颤动（AF）患者卒中二级预防的标准疗法，但存在出血转化的风险。自2006年起，美国心脏协会/美国卒中协会临床实践指南1-3建议：对于出血转化风险较低的非瓣膜性房颤所致缺血性卒中患者，在卒中发作后2周内启动口服抗凝治疗以降低复发性卒中风险是合理的。然而关于这2周内最佳抗凝启动时机的数据仍十分有限——现行指南建议主要基于肝素和维生素K拮抗剂（如华法林）的抗凝治疗证据4。

目前直接口服抗凝剂（DOACs）已成为房颤患者卒中二级预防的首选方案2，因此DOACs的最佳启动时机备受关注，因其风险效益特征可能不同于肝素和维生素K拮抗剂5,6。为探究不同启动时间对缺血性或出血性复合终点事件的影响，我们采用响应适应性随机临床试验设计，针对房颤相关缺血性卒中患者发病后14天内设定了4个DOACs启动时间窗（卒中后第3-4天、第6天、第10天或第14天）。响应适应性随机试验通过将更多受试者分配至表现更优的干预组，可用于多重治疗方案的比较7。

START研究（Optimal Delay Time to Initiate Anticoagulation After Ischemic Stroke inAtrial Fibrillation）是一项前瞻性、实用性、多中心、平行组、基于治疗时机的响应适应性随机临床试验，研究对象为非瓣膜性房颤所致轻中度缺血性卒中患者。采用实用性设计旨在使研究结果能直接应用于临床实践，并最大限度减少研究者除资格判定和终点事件数据外的收集负担。

患者被随机分配至现行临床指南推荐的卒中后14天内四个不同时间窗启动治疗。具体抗凝剂选择、剂量及抗血小板药物联用由临床医师决定。研究对象来自Lone Star Stroke Research Consortium 10个卒中中心的住院患者。获得知情同意并随机分组后，仅临床护理团队与受试者接触，研究人员通过电话进行30天和90天随访。纳入与排除标准见文本框（下图），主要纳入标准：（1）影像学显示梗死灶直径≥1.5cm；或（2）若没有梗死的证据，美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分＞4分。排除标准包括：（1）梗死范围超过大脑中动脉供血区50%；或（2）影像学未见明确梗死但NIHSS评分＞23分。

新发缺血性卒中导致的功能性神经功能缺损

卒中发病后48小时内（最后正常时间）的CT或MRI筛查显示梗死灶最小直径≥1.5 cm

若影像学未见明显病灶，美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分需＞4分

若当前卒中接受溶栓或血管内治疗，需在治疗后复查影像以排除有临床意义的出血转化

确诊非瓣膜性心房颤动（阵发性、持续性或永久性）

在随机分配的启动时间前未接受（或计划不接受）抗凝治疗（深静脉血栓预防性用药除外）

主治医师计划使用美国FDA批准的直接口服抗凝剂（DOAC）进行治疗

可在症状出现后96小时内（最后正常时间，即第1组时间窗截止点）完成随机分组并启动治疗

患者或其法定代理人签署书面知情同意书

临床或影像学证实近6个月内有自发性颅内出血史（若当前或既往缺血性卒中伴出血转化或慢性微出血，经研究者评估后可纳入）

筛查影像显示梗死范围超过大脑中动脉供血区50%

若病灶范围不明确，NIHSS评分＞23分

预计未来30天内需行重大手术，可能导致抗凝治疗延迟、中断或暂停超过5天

根据梗死灶大小和位置预判将出现症状性脑水肿

当前或预期出现意识水平下降

预期生存期＜90天

无法完成90天随访（现场或电话形式）

以患者最后正常时间为基准，72小时内将受试者随机分至四个直接口服抗凝剂启动组：卒中后第3-4天（第1组）、第6天（第2组）、第10天（第3组）或第14天（第4组）。因院内评估常无法在72小时内完成，第1组时间窗扩展至48-96小时（即第3-4天）。

初始设计基于响应适应性随机模拟设定1000例样本量（假定复合主要结局平均发生率为10%）。因入组速度低于预期且资金受限，经方案修订后将目标样本量调整为200例（此时已随机分配83例）。该调整使研究转为II期试验，新增对响应适应性随机化效能、合格率及主导中心入组率的可行性评估。

复合主要终点为卒中发病后30天内发生的缺血性事件（卒中或系统性栓塞）或出血性事件（症状性颅内出血或重大全身性出血）。研究采用后验概率评估各治疗时间窗的优劣，并在预设时间节点重新计算概率，动态调整随机分组比例以优先纳入表现更优的组别。

试验共纳入200例随机化患者（女性占50%；中位年龄75岁[四分位距65-81岁]；亚裔、非裔或多族裔占17.5%；西班牙裔占16.5%；NIHSS评分中位数6.5分[四分位距4-14分]；梗死灶直径中位数3.1cm[四分位距2.0-4.4cm]）。各组事件发生率如下：

第1组（卒中后3-4天）：未观察到缺血事件，出血事件1例

第2组（第6天）：缺血事件3例，出血事件1例

第3组（第10天）：缺血事件2例，出血事件1例

第4组（第14天）：缺血事件2例，未观察到出血事件

后验概率分析显示，第1组作为最佳启动时间的概率为0.41，第2组0.26，第3组0.17，第4组0.15。响应适应性随机化方案具有可行性，且更倾向于支持早期启动直接口服抗凝剂治疗。

最终作者认为，本研究虽未明确证实房颤患者卒中二级预防中存在最优的直接口服抗凝剂启动时间点，但证据表明卒中发病后2周内早期启动治疗优于延迟给药。响应适应性随机化设计验证了早期干预策略的潜在优势，为临床实践提供了重要参考依据。

JAMA Neurol

. 2025 May 1;82(5):470-476. doi: 10.1001/jamaneurol.2025.0285.

Optimal Delay Time to Initiate Anticoagulation After Ischemic Stroke in Atrial Fibrillation: A Pragmatic, Response-Adaptive Randomized Clinical Trial