孤独症谱系障碍（ASD）是一种成因复杂的神经发育疾病，全球发病率约为1%。ASD以社交兴趣匮乏、语言沟通困难和重复刻板行为等为核心症状，严重影响患儿的学习和适应能力，也为家庭和社会带来了沉重负担。ASD具有明显的遗传特征，目前已发现数百个涉及突触蛋白合成、染色体修饰或转录调控等过程的风险基因。此外，还有一类特殊的基因能够直接调控神经元的兴奋性（即产生神经元主要输出信号——动作电位的能力），如SCN2A。SCN2A编码电压门控钠离子通道α亚基NaV1.2，是脑内丰富表达的钠通道亚型之一，该基因功能的缺失突变是ASD的高风险因素[1]。
复旦大学脑科学转化研究院舒友生团队在急性分离的前额叶脑片上的工作曾阐明，皮层谷氨酸能锥体神经元的钠通道亚型在轴突始段呈区域化分布，并发挥不同功能：位于远端的通道亚型NaV1.6调控动作电位的产生，而位于近端的NaV1.2确保动作电位向胞体和树突的传播[2]。在探索SCN2A缺失导致ASD的致病机制方面，以往研究在小鼠模型中也主要聚焦于与社交和执行功能相关的前额叶皮层。然而令人困惑的是，Scn2a的完全缺失反而导致锥体神经元的兴奋性异常升高，而更贴近疾病状态的一半缺失却不会影响动作电位的发放频率[3, 4]。在行为水平上，前额叶皮层神经元中敲除Scn2a也未引起典型的社交障碍[5]。因此，SCN2A导致ASD的病理机制尚不清楚，成为限制临床干预和药物研发的关键瓶颈。
2025年7月10日，舒友生团队在神经科学权威期刊Neuron（IF：16.6）上发表了题为“Selective loss of Scn2a in ventral tegmental area dopaminergic neurons leads to dopamine system hypofunction and autistic-like behaviors”的研究论文。该研究另辟蹊径，将目光转向与社交奖赏密切相关的腹侧被盖区（Ventral tegmental area, VTA）。在以往研究中，团队发现该脑区多巴胺神经元的轴突始段大量表达NaV1.2[6]，因而推测Scn2a功能缺失可能通过影响多巴胺神经元的功能导致孤独症样行为。
借鉴左旋多巴治疗帕金森病的策略，研究团队推测相似的治疗可能有助于改善小鼠的孤独症样行为。在Scn2a条件性缺失小鼠上，团队首先采用光遗传技术检测了不同剂量的左旋多巴对多巴胺释放的影响，发现适量的左旋多巴可在伏隔核同时显著增强基底水平的多巴胺释放和光刺激诱发的释放。意外的是该剂量左旋多巴对小鼠的运动异常无明显效果，但能显著缓解其核心非运动的孤独症样行为障碍，包括改善焦虑不足、恢复社交新异性偏好以及增强新异性识别能力。重要的是，在更能模拟人类疾病状态的全身性Scn2a杂合缺失小鼠中，研究团队同样观察到了运动增多、焦虑不足、主动社交减少和社交新异性缺乏的行为特征，并且左旋多巴对非运动症状有显著的改善效果。
图1. Scn2a缺失导致孤独症样行为的神经机制以及左旋多巴的治疗作用。
复旦大学脑科学转化研究院舒友生教授为论文的通讯作者，课题组博士生李俍和博士生黄琦为论文共同第一作者。复旦大学脑科学转化研究院李博课题组博士生胡家豪、中科院脑智卓越创新中心何杰课题组金梦梦博士、北京大学李毓龙课题组卓一洲博士等为论文做出了重要贡献。本研究得到了国家自然科学基金（32130044和T2241002）、科技创新2030-重大项目（2021ZD0202500）以及上海市优秀学术/技术带头人项目（21XD1400100）等支持。
舒友生 教授
复旦大学脑科学转化研究院
复旦大学脑科学转化研究院常务副院长、神经环路功能与神经调控课题组组长、教授、国家高层次人才
获国家杰出青年基金、基金委重点项目、上海市浦江人才计划等项目的资助。获中科院青年科学家奖、优秀研究生指导教师奖等
致力于从神经元兴奋性和神经环路电活动的角度探讨脑功能机制和脑疾病发病机理，探索针对不同脑疾病的神经调控治疗策略。原创性研究工作发表在Nature、Nature Neuroscience、Neuron、PNAS、PLoS Biology、Cell Reports等学术期刊上
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