脑海绵状血管畸形（Cerebral cavernous malformations，CCMs），又称海绵状血管瘤，是一种毛细血管-静脉异常病变，其特征为扩张的血管腔隙。该疾病影响约1%的人群，且易反复出血。症状性出血（即影像学检查显示新发出血并伴有相关临床症状）的CCMs较为罕见（美国患者不足20万例），但其再出血风险及导致严重临床后遗症的可能性远高于既往无症状性出血的CCMs。目前除可能引发严重并发症的手术切除或消融（ablation）治疗外，尚无有效方法预防CCM再出血的方法。因此，针对曾有症状性出血的CCMs患者开发的预防再出血的新疗法成为研究重点。

CCM的发展与出血的关键分子机制是内皮细胞中Rho相关蛋白激酶（ROCK）的激活，该过程由导致CCM形成的基因异常介导。散发性和家族性CCMs均表现出正常内皮中不存在的ROCK活性，实验研究表明抑制ROCK可修复CCM中受损的内皮完整性。每日80mg剂量的阿托伐他汀在动脉粥样硬化患者中可抑制ROCK活性，小鼠模型中等效剂量与特异性ROCK抑制剂同样能减少CCM病灶增长和出血。由于阿托伐他汀临床应用广泛且耐受性良好，将其用于CCM适应症具有吸引力。但患者和临床医生仍对其在CCM出血后的安全性（包括多效性作用担忧）存在疑问，系统评价显示其临床有效性尚存争议）。

针对CCMs设计临床试验具有挑战性，因为这种罕见病需要大量参与者才能证明对症状性出血率的影响。研究表明，病灶铁沉积（通过MRI定量磁化率成像[QSM]测量）和血管通透性（通过动态对比增强定量灌注[DCEQP]测量）可反映既往稳定CCMs的新发出血。一项针对过去一年内有症状性出血CCMs的前瞻性多中心试验准备研究显示，两种分类阈值生物标志物事件（年均QSM增加≥6%和年均DCEQP增加≥40%）比症状性再出血更具特异性且更频繁。因此，通过这些影像学生物标志物观察药物效应所需的患者数量远少于症状性事件研究。美国FDA已认可年均QSM变化作为评估药物对CCM出血潜在影响的替代指标。

2025年4月来自美国的Issam A Awad等在Lancet Neurology上公布了一项早期概念验证试验（AT CASH EPOC），旨在探究每日80mg阿托伐他汀（持续2年）与安慰剂相比，能否对过去一年内有症状性出血记录的CCMs患者的病灶铁沉积（通过QSM评估）产生影响。QSM变化的增加将提示药物安全性风险，而减少则预示潜在获益。

本研究是芝加哥大学CCM卓越中心开展的一项1/2a期随机试验。研究对象为18-80岁、患有未治疗的CCM且在既往一年内出现病灶症状性出血的患者。受试者按1:1比例随机分配至口服阿托伐他汀组（每日80mg，持续2年）或匹配安慰剂组。研究者、临床工作人员及参与者均对治疗分配设盲。主要疗效终点为MRI定量磁化率成像（QSM）测得的年均病灶铁沉积百分比变化（取两年平均值），降低提示潜在获益，升高则提示安全性风险。主要疗效分析采用改良意向治疗（mITT）集，纳入至少完成一次年度配对QSM评估的患者。安全性结局包括出血事件及导致停药的不良反应发生率。

在2018年7月25日至2022年7月22日期间，共筛查326例患者，最终80例入组（阿托伐他汀组41例，安慰剂组39例）。男性29例（36%），女性51例（64%）。64例（80%）患者（阿托伐他汀组33例，安慰剂组31例）完成至少一次年度QSM评估，纳入mITT分析。阿托伐他汀组病灶QSM年均变化率为10.88%（标准误7.29），安慰剂组为12.09%（标准误7.54）（组间差异-1.22，95% CI -22.25至19.81；p=0.91）。阿托伐他汀组6例、安慰剂组7例报告症状性出血（相对风险0.81，95% CI 0.31-2.13）。未发生需停药的严重不良事件或死亡病例。

最终作者认为，对于CCM所致症状性出血患者，与安慰剂相比，阿托伐他汀在2年治疗期内未显著影响脑MRI病灶铁沉积变化。该药物耐受性良好，未发现安全性问题。本研究为罕见病生物标志物驱动的药物评估提供了实用框架。

Lancet Neurol

.2025 Apr;24(4):295-304. doi: 10.1016/S1474-4422(25)00036-5.

Safety and efficacy of atorvastatin for rebleeding in cerebral cavernous malformations (AT CASH EPOC): a phase 1/2a, randomised placebo-controlled trial