撰文︱张强，牛胤，李英沛，丁洪
审阅︱陈志，陈渝杰
责编︱王思珍
哺乳动物的淋巴系统在体液平衡和免疫保护中发挥重要作用，但长期以来，中枢神经系统（CNS）是否存在淋巴系统一直存在争议。2015年，两项开创性研究证实了脑膜淋巴管（mLVs）的存在及其在脑脊液（CSF）引流和大分子清除中的作用。研究表明，CSF不仅通过传统的蛛网膜颗粒引流，还可通过mLVs和颅神经周围间隙等途径排出。近年来mLVs的功能障碍与多种CNS疾病密切相关，但其具体机制尚不清楚。
近日，陆军军医大学第一附属医院陈志、陈渝杰教授联合联勤保障部队第961医院、齐齐哈尔医学院张强教授等在《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊（IF=52.7）发表题为“Meningeal lymphatic drainage: novel insights into central nervous system disease”的综述论文，该研究不仅梳理了mLVs的发育与结构、观察方法、功能、损伤分子机制、与CNS疾病的关系、潜在调节机制及未解决问题等七个方面的研究进展，还整合了团队在该领域的原创性发现，探讨了mLVs在CNS疾病中的关键作用。此外，文章结合团队实验数据，提出了mLVs功能调控的新机制，并针对mLVs研究中的关键未解决问题进行了分析，为未来靶向干预mLVs的治疗策略提供了理论依据和前瞻性展望。
近年来，mLVs在维持生理稳态和参与病理过程中的关键作用日益受到广泛关注。自2015年Alitalo博士团队[1]和Kipnis博士团队[2]的开创性研究以来，学界普遍认为mLVs主要分布于硬脑膜静脉窦周围。然而，最新研究表明，mLVs的分布范围可能远超此前认知。研究进展进一步支持了mLVs广泛分布的假说（图1a），并揭示了脑实质中的类淋巴系统通过海绵窦(CAV)区的mLVs与其直接相连（图2a-c），而蛛网膜下腔的CSF则通过蛛网膜袖带出口和蛛网膜颗粒内的淋巴内皮细胞（LEC）与mLVs直接连接（图1g）。此外，研究发现不同区域的mLVs在结构和功能上存在显著差异（图1b-f）。例如，颅底的mLVs具有淋巴瓣结构，而颅顶的mLVs则缺乏这一特征，这种结构差异导致功能上的分工，颅底的mLVs被认为是脑脊液引流的中枢。这些结构共同参与了CSF循环、代谢产物清除、衰老细胞处理以及中枢与外周免疫调节等多种重要生理过程，凸显了mLVs在神经系统中的复杂性和多功能性。
图1 小鼠mLVs的概况。
团队在小鼠颅底海绵窦（CAV）区域发现了高度密集的淋巴管网络（mLVs），该区域不仅是脑膜淋巴液引流的关键通道，更可能是类淋巴系统（glymphatic）与脑膜淋巴系统的交汇点！研究显示，CAV周围存在6个显著mLVs聚集灶，前部与后部分别形成3个引流热点，并通过颅骨孔道与颈部深浅淋巴结（sCLNs/dCLNs）相连。这一特殊结构证实，海绵窦区的淋巴管不仅负责脑脊液和代谢废物的清除，还可能成为类淋巴-脑膜淋巴交互调控的核心区域，为神经免疫研究提供全新视角！作者的动物标本影像直观呈现了这一复杂网络，未来将进一步探索其在神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）和脑损伤修复中的作用。这一发现，或为脑疾病治疗开辟全新靶点！
图2 海绵窦区脑膜淋巴。
团队在国际上首次在颅骨板障和骨髓腔内发现LYVE-1阳性细胞，证实脑脊液（CSF）可通过硬脑膜通道渗透至颅骨骨髓！这一突破性研究揭示了中枢神经系统（CNS）与骨髓间全新的通信机制：CSF携带的信号能促进骨髓细胞生成并向脑膜扩散，从而动态调控CNS免疫反应。更引人注目的是，团队通过枕大池注射实验，首次观察到颅骨内LYVE-1细胞与CSF示踪剂的关联，并发现矢状窦旁颅骨外侧的头皮也存在CSF成分沉积（图3）！这为“颅内CSF可能通过颅骨导静脉孔与头皮淋巴管相连”的假说提供了直接证据，为探索中枢免疫调节和脑脊液引流机制开辟了新方向！
图3：非模型小鼠枕大池注射OVA647后颅骨及头皮的LYVE-1、CD31免疫荧光染色代表图
mLVs的发育和功能受VEGFC-VEGFR3信号通路调控，VEGFC的缺失会导致mLVs功能障碍，而补充VEGFC可改善其引流功能。然而，外源性VEGFC可能导致mLVs发育异常。此外，mLVs在疾病状态下的功能变化也备受关注。例如，脑室内出血模型中，mLVs内部的淋巴血栓可能导致引流障碍，而颅底mLVs的功能障碍可能引发颅顶mLVs的代偿性增生[3]。mLVs在CNS疾病中的损伤机制研究主要围绕LECs和淋巴瓣的发育，核心信号通路包括VEGFC-VEGFR3、Akt、Piezo1、ERK1/2、Photoreceptor CcO、NO、CX3CR1等（图4），但其具体机制仍需进一步研究。
图4：参与mLV损伤机制的分子通路。
非侵入性观察技术的发展为研究mLVs提供了新的工具。近红外成像[4]和光声成像技术[5]已成功应用于小鼠mLVs的动态观察，未来有望用于人类mLVs的研究。此外，声波、光、电、磁等非侵入性治疗手段在调节mLVs功能方面显示出潜力，但其机制和临床疗效仍需进一步验证。
图5：基础研究和临床治疗的潜在靶点。
总之，mLVs在CNS疾病中的作用复杂且多样，未来的研究应聚焦于以下几个方向：1.明确mLVs的发育机制及其结构与功能的关系；2.揭示CSF、代谢产物及免疫细胞进入mLVs的具体路径；3.阐明CNS疾病状态下mLVs损伤和调控的分子机制；4.开发通过mLVs递送药物的有效策略；5.探索非侵入性治疗手段的潜在机制。这些研究将有助于深入理解大脑免疫的复杂性，并为CNS疾病的治疗提供新的方向。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-025-02177-z
联勤保障部队第961医院神经外科、齐齐哈尔医学院张强博士为本文的第一作者。陆军军医大学第一附属医院神经外科陈志、陈渝杰教授为本文的通讯作者。该研究获得了国家自然科学基金面上项目，创伤、烧伤与复合伤国家重点实验室优秀青年基金，黑龙江省卫生健康委科研项目资助。
通讯作者：陈志(左)，陈渝杰(中)；第一作者：张强(右)
（照片提供自：陈志团队）
通讯作者简介：陈志，陆军军医大学第一附属医院神经外科主任医师、教授、博士生导师，科党支部书记、副主任，军队学科拔尖人才、重庆英才创新领军人才、重庆市学术技术带头人，兼任中华医学会神经外科学分会介入学组委员、重庆市医学会神经外科学分会介入学组组长等。主要研究方向：脑血管病防治研究。获国家自然科学基金项目6项，在Signal Transduction and Targeted Therapy、JAMA Neurol、Theranostics、Stroke、J Neurosurg等期刊发表SCI论文66篇；培养博士研究生、硕士研究生10余名。课题组长期招聘博士后及助理研究员等各类职位研究人员，欢迎合作研究：zhichen@tmmu.edu.cn。
共同通讯作者简介：陈渝杰，第三军医大学-美国罗马琳达大学联合培养博士（国家留学基金委公派）、中国科学院大连化学物理研究所博士后，现任陆军军医大学第一附属医院神经外科副主任医师、副教授、院级PI，获评为重庆市中青年医学高端人才，享受军队优秀专业技术人才岗位津贴，兼任重庆市神经科学学会常务理事、中国研究型医院学会神经再生与修复专委会委员。致力于急性中枢神经系统损伤后继发神经功能障碍的基础与临床研究，先后主持国家级课题（国家重点研发计划项目课题、国家自然科学基金、国家重点实验室优秀青年基金）4项、省部级课题6项、军队课题1项，总科研经费逾1000万元；以第一完成人获陆军军医大学一级乙等临床新技术（国际前沿技术）1项，以主要完成人获得重庆市科技进步一等奖和中华医学科技奖二等奖各1项；以第一或通讯作者在Signal Transduction and Targeted Therapy、Theranostics、eBioMedicine、Experimental & Molecular Medicine、Journal of Neuroinflammation、Stroke等业界公认的国际重要科技期刊上发表SCI论文70余篇（IF≥10分12篇，中科院TOP期刊13篇）、H-index 33分（科睿唯安WoS核心集，ResearchID: AAS-6995-2021），授权国家发明专利6项，执笔制定《脑卒中病情监测中国多学科专家共识》，参编国际指南2部、国内专家共识3部，参编中英文专著6部，参译专著3部。
第一作者简介：张强，联勤保障部队第961医院神经外科神经介入学术带头人、首批沈阳联保中心团级医院临床培育学科学科带头人，副主任医师，医学博士，佳木斯大学兼职硕士研究生导师，齐齐哈尔医学院兼职硕士研究生导师，享受军队优秀专业技术人才岗位津贴，兼任中国微循环学会神经保护与康复专业委员会青年委员会委员等。主要从事脑血管疾病和神经介入诊疗研究。参与国家自然科学基金2项，主持省部级课题1项，齐齐哈尔市级课题1项，院重点课题2项，总科研经费逾100万元。以第一作者获得中国微循环学会“优秀壁报”奖1项，全军“涂通今优秀论文”二等奖1项。近5年以第一作者或通讯作者在Signal Transduction and Targeted Therapy、Theranostics、Stroke等业界公认的国际重要科技期刊上发表SCI论文10余篇（IF≥10分2篇，中科院1区TOP期刊3篇）。参编专著1部；申请国家发明专利5项（授权1项，实审4项），担任中华创伤杂志、Medical Gas Research杂志特约审稿人。课题组长期招收学术型研究生（招生）、招聘专职助理研究员（工作地点：黑龙江齐齐哈尔市或重庆市），欢迎合作研究：zhangqiang@tmmu.edu.cn。
1.Aspelund, A. et al. A dural lymphatic vascular system that drains brain interstitial fluid and macromolecules. The Journal of experimental medicine. 212, 991-999, (2015).
2.Louveau, A. et al. Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels. Nature. 523, 337-341, (2015).
3. Zhang, Q. et al. Neutrophil extracellular trap-mediated impairment of meningeal lymphatic drainage exacerbates secondary hydrocephalus after intraventricular hemorrhage. Theranostics. 14, 1909-1938, (2024).
4. Sun, B. et al. NIR-II nanoprobes for investigating the glymphatic system function under anesthesia and stroke injury. Journal of nanobiotechnology. 22, 200, (2024).
5. Yang, F. et al. Advancing insights into in vivo meningeal lymphatic vessels with stereoscopic wide-field photoacoustic microscopy. Light, science & applications. 13, 96, (2024).
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