Caplan[1]于1989年首次提出穿支动脉粥样硬化病(branch atheromatous disease,BAD)的概念,指出BAD为大脑穿支动脉狭窄或闭塞所致穿支动脉供血区域深部脑组织梗死｡目前研究表明,BAD的病理机制为穿支动脉粥样硬化,以豆纹动脉和脑桥旁正中动脉受累多见[2]｡BAD在所有缺血性卒中中的占比为10%~15%,临床表现以早期神经功能恶化(early neurological deterioration, END)最为多见[3],发生率为17%~75%[4-5],表现为发生急性缺血性卒中症状后7d内(以2~3d最常见)出现以进展性运动功能障碍为主要表现的症状加重[6]｡END的发生可进一步增加BAD患者的致残率,影响患者预后｡因此,针对BAD患者END的预防和治疗开展相关研究具有重要意义｡目前尚未见关于预测BAD患者发生END的大型随机对照研究,笔者对近年来有关BAD患者END的诊断､危险因素及风险预测､影像学特征及新技术和防治策略方面的研究进展进行综述,以期提升临床医师的关注度,为临床早期精准识别END高危患者､及时干预以改善患者预后提供参考｡

BAD患者出现神经功能缺损症状加重或新发神经功能缺损症状后,若符合END的定义则可诊断为END｡目前END多被定义为缺血性卒中发生后7d内出现的任何新发神经系统功能缺损症状或原有症状加重,且持续时间≥24h[2]｡多数研究将END定义为BAD起病7d内患者第2次美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)运动相关项评分较入院时增加≥1分或NIHSS评分总分较入院时增加≥2分[2,6-10]｡也有研究将END定义为起病7d内NIHSS评分增加≥4分或NIHSS运动相关项评分增加≥1分,或发生内囊预警综合征,或脑桥预警综合征患者到院后刻板发作≥3次或进展为持续状态[11]｡尽管END的定义目前仍存在争议,但多数研究沿用前述定义或在前述定义基础上加以调整｡

SUA是机体在缺氧状态下产生的一种内源性抗氧化剂,大脑因缺血缺氧发生氧化应激时,SUA可以发挥清除自由基､抑制氧化应激的作用,从而保护脑组织[9]｡高SUA是急性缺血性卒中患者发生END的保护因素,但SUA仅在肾功能正常的情况下才可发挥作用[9]｡SUA/SCr比值可反映机体尿酸的净生成量,为比SUA更优的生物标志物[12]｡Liu等[9]纳入了241例BAD患者并分为END组(58例)和非END组(183例)进行Logistic回归分析,结果显示,高SUA/SCr比值是BAD患者发生END的保护因素(aOR=0.716,95% CI:0.538~0.952,P=0.022),其预测BAD患者发生END的受试者工作特征曲线下面积(area under the curve,AUC)为0.609(95%CI:0.527~0.691,P<0.05),敏感度为79.3%,特异度为44.8%｡另一项研究前瞻性纳入235例BAD患者,多因素Logistic回归分析结果显示,高SUA/SCr比值为BAD患者发生END的保护因素(OR=0.424,95% CI:0.280 ~ 0.642,P<0.01)[2],与上述研究结果一致,提示SUA/SCr比值较低的患者可能更易出现END｡以上研究表明,低SUA/SCr比值可能是预测BAD患者END的生物标志物,可在BAD早期预测END的发生｡

BAD的发生机制主要为动脉粥样硬化,血小板参与血栓形成和动脉粥样硬化形成过程,MPV值越大,提示血小板活化能力越强[13],可导致血栓素A2生成增多,从而促进血小板表达更多的糖蛋白受体[如糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(glycoproteinⅡb/Ⅲa, GPⅡb/Ⅲa)],增强血小板间的黏附和聚集,加快血栓形成;此外,MPV较高的血小板可通过上述机制导致局部血栓延长,反复栓塞穿支动脉,进而导致END[10]｡一项研究回顾性分析了64例BAD患者,其中END组17例,非END组47例,结果表明,MPV>10.1fl可作为BAD患者发生END的预测指标(AUC为0.7,敏感度为71%,特异度为68%,P=0.014)[14]｡国内的一项研究纳入了216例BAD患者,根据是否发生END分为END组(53例)和非END组(163例),结果表明,MPV升高是BAD发生END的独立危险因素(OR=1.896,95% CI:1.494~2.407,P< 0.01),提示MPV较高的BAD患者更易发生END[10]｡因此,临床上对于入院时MPV较高的BAD患者应关注其发生END的可能,及时给予相应的预防或治疗措施以降低END的发生风险或改善神经功能缺损状况｡

近期一项研究纳入了326例BAD患者,其中END组97例,非END组229例,结果显示,入院时NIHSS评分(OR=1.134,95% CI:1.050~1.226,P=0.001)､超敏C反应蛋白(high sensitivity C-reactive protein, hs-CRP; OR=1.131, 95% CI:1.024 ~ 1.249,P= 0.015)､全身系统性免疫炎症指数(OR=1.001,95% CI:1.001~1.002,P= 0.003)是BAD患者发生END的独立危险因素,其中入院时NIHSS评分(AUC为0.631,敏感度为42.3%,特异度为78.2%)､hs-CRP(AUC为0.584,敏感度为39.2%,特异度为84.3%)､全身系统性免疫炎症指数(AUC为0.660,敏感度为59.8%,特异度为75.1%)均为BAD患者发生END的预测因素,且全身系统性免疫炎症指数的预测价值优于入院时NIHSS评分(Z=3.261,P=0.047)和hs-CRP(Z= 5.271,P=0.039)[15]｡一项探讨BAD患者血清hs-CRP､小而密低密度脂蛋白胆固醇(small and dense low-density lipoprotein cholesterol, sdLDL-C)､脂蛋白相关磷脂酶A2(lipoprotein - associated phospholipase A2, Lp-PLA2)､胱抑素C､SUA/SCr比值与END关系的研究前瞻性纳入235例BAD患者,其中56例发生了END,多因素Logistic回归分析结果显示,hs-CRP(OR=1.160,95% CI:1.044 ~ 1.290,P=0.006)､sdLDL-C(OR=4.756, 95%CI:1.994~11.344, P<0.01)､胱抑素C(OR=4.555,95% CI:2.191~9.470,P< 0.01)､Lp-PLA2(OR=1.025,95%CI: 1.013~1.037,P<0.01)均为BAD患者发生END的危险因素,且hs-CRP､sdLDL-C､胱抑素C､Lp-PLA2､SUA/SCr比值联合预测BAD患者发生END的AUC为0.853(95%CI:0.791~0.916),敏感度为75.0%,特异度为84.4%[2]｡因此,对于BAD患者END的预测可结合多个预测因素综合分析,构建合适的预测模型有利于临床医师对BAD患者END的早期识别和精确预测｡

Takahashi等[16]纳入了274例BAD患者,其中前循环BAD[73.7%(202/274)]占比高于后循环BAD[26.3%(72/274)],但后循环BAD患者的END发生率高于前循环BAD患者[18.1%(13/72)比5.4%(11/202),P<0.01],提示脑桥旁正中动脉供血区BAD患者较其他供血区患者存在更高的END发生率,即脑桥旁正中动脉供血区更易出现END,考虑可能是由于锥体束走行于脑桥腹侧,而该区BAD更易导致锥体束受损所致｡Yang等[17]探讨了BAD患者(113例)扩散加权成像上“岛状征”(同一穿支动脉供血区域内主病灶旁的独立病灶)与END的关系,结果显示,“岛状征”是豆纹动脉区域梗死患者发生END的独立危险因素(OR=4.88,95% CI:1.03~23.02,P=0.045),并提出“岛状征”可能与多支穿支动脉受累有关,在此基础上的血栓与栓塞进展可导致更多穿支动脉受累和进一步的脑灌注减少,进而发展为END｡上述影像学特征有助于临床上对于BAD患者发生END的预测､早期识别和评估,为临床医师的诊断和治疗提供了一定的参考｡

影像学技术的进步推动了BAD及其END的研究｡Huang等[18]基于3TMR的3T血管壁成像(3T vessel wall imaging, 3T VWI)技术分析了57例BAD患者,结果显示,对比增强斑块(注射对比剂后与其他正常组织区域之间在图像上形成明显对比的斑块)阳性组较对比增强斑块阴性组的END发生率更高[29.2%(7/24)比6.1%(2/33),P=0.027],基于3TVWI检测的对比增强斑块为BAD患者发生END的预测提供了新的研究思路｡虽然3TVWI可显示穿支动脉,但其分辨率有限,尤其是对于直径<0.3mm的穿支动脉分支显示模糊,而7TVWI具有更高的空间分辨率,克服了3TVWI分辨率不足的缺点,其在显示动脉解剖结构及发现小血管病变方面更具优势,且7TMR可提高四维血流成像的时空分辨率,进而达到量化穿支动脉血流速度的目的[19]｡三维动脉自旋标记(three dimensional arterial spin labeling,3D-ASL)技术是一种新型MR灌注成像技术,具有无创､全脑覆盖､定量分析等优点,可通过量化脑血流量反映脑组织的灌注水平[20]｡Shinohara等[21]的研究纳入23例豆纹动脉供血区BAD患者,采用3D-ASL技术检测BAD患者的脑灌注情况,结果表明,对侧小脑半球脑血流量不对称指数与BAD患者入院时NIHSS评分呈正相关(r=0.515,P=0.012),而入院时NIHSS评分是BAD患者发生END的预测指标(AUC为0.631,敏感度为42.3%,特异度为78.2%)[15],提示3D-ASL技术对于豆纹动脉供血区BAD患者END可能具有预测作用,但需进一步研究验证｡综上所述,影像学新技术在BAD患者中的应用可更清晰地显示穿支动脉的病变细节､评估脑血流灌注情况,有助于早期发现BAD患者病情进展,从而及时采取干预措施,降低END的发生风险｡

目前指南推荐对符合静脉溶栓标准的脑梗死患者进行阿替普酶静脉溶栓治疗(Ⅰ级推荐,A级证据)[22]｡Wu等[23]回顾性纳入了135例BAD患者,其中阿替普酶组51例,对照组[行双重抗血小板聚集治疗(dual antiplatelet therapy,DAPT)]84例,采用1∶1倾向性评分匹配(propensity score matching,PSM)后两组患者各42例,结果显示,与对照组比较,发病4.5h内行阿替普酶静脉溶栓治疗可降低BAD患者END发生率[11.9%(5/42)比31.0%(13/42);未校正基线NIHSS评分及缺血性卒中史的OR值为3.32,95%CI:1.06~10.37,P=0.039]｡一项分析替奈普酶治疗BAD患者(148例)疗效的研究采用PSM获得46对成功匹配的BAD患者,结果显示,与对照组(行DAPT)比较,发病4.5h内行替奈普酶静脉溶栓治疗可降低BAD患者END发生率[10.9%(5/46)比30.4%(14/46);OR=6.806, 95% CI:1.296~21.745,P=0.023][24]｡但一项对高龄BAD患者(156例)溶栓时间窗内给予阿替普酶静脉溶栓治疗的研究表明,相较于60~79岁组(114例),≥80岁组BAD患者(42例)静脉溶栓后END发生率更高[38.1%(16/42)比12.3%(14/114),P=0.025][25]｡目前对于溶栓时间窗内行静脉溶栓治疗BAD是否会降低或提高该类患者END的发生率仍有待进一步研究明确｡

于美艳等[26]为探究替罗非班联合DAPT对BAD患者的疗效,回顾性纳入了128例BAD患者,并将其分为DAPT组(90例)和联合组(替罗非班联合DAPT;38例),应用PSM平衡两组基线资料,PSM后两组患者各31例,结果显示,与DAPT组比较,联合组的END发生率更低[35.5%(11/31)比61.3%(19/31),P=0.042],提示替罗非班联合DAPT有利于降低BAD患者END的发生率｡另一项回顾性研究纳入131例BAD患者,并根据阿替普酶静脉溶栓后是否使用替罗非班分为试验组(静脉溶栓后使用替罗非班;60例)和对照组(静脉溶栓后行DAPT;71例),PSM后两组各51例BAD患者,结果显示,试验组较对照组的END发生率更低[15.7%(8/51)比43.1%(22/51),P=0.004][27]｡李强等[28]纳入了100例BAD后发生END患者分析行替罗非班治疗的效果,并将患者分为治疗组(替罗非班治疗;50例)和对照组(行DAPT;50例),评估患者治疗有效率[NIHSS评分比值=(治疗前NIHSS评分-出院时NIHSS评分)/治疗前NIHSS评分;数值范围0~1,其中1为患者完全康复,0为出院时NIHSS评分较治疗前无改善或增加],以NIHSS评分比值≥0.67为有效,<0.67为无效,结果显示,BAD患者发生END后给予替罗非班治疗的有效率高于行DAPT[88%(44/50)比62%(31/50), P<0.05],提示替罗非班有利于延缓BAD患者发生END后的病情进展｡Liu等[29]的一项小样本研究探讨了尿激酶静脉溶栓后早期应用替罗非班对BAD患者END的影响,结果显示,与对照组(尿激酶静脉溶栓后行DAPT)比较,治疗组(尿激酶静脉溶栓后给予替罗非班)入院后72h[1/10比6/7;OR=0.019,95% CI:0.001~0.357, P=0.004]､120h[2/10比6/7; OR= 0.042,95%CI:0.003~0.574,P=0.013]内的END发生率均更低｡既往关于替罗非班对BAD患者END的疗效多为小样本量､单中心研究,仍需高质量､多中心研究进一步证实,但多数研究结果仍倾向于替罗非班可降低BAD患者END发生率或改善其发生END后的神经功能缺损症状[26-29],且2021年BAD中国专家共识也推荐BAD患者发生END后可在12~24h应用替罗非班治疗[3]｡关于替罗非班是否能预防或治疗BAD患者的END,目前北京协和医院牵头的全国多中心BAD研究正在进行(临床试验注册号:NCT06037889)｡

阿加曲班是一种新型抗凝剂,能够通过阻断凝血瀑布的正反馈机制,间接抑制凝血酶的生成,进而对凝血酶所诱导的血小板聚集､黏附以及释放过程产生抑制作用,以预防血栓再次形成,减少急性脑梗死患者的神经功能损伤[30]｡陈玉萍等[31]将阿加曲班应用于后循环BAD患者(140例),结果显示,阿加曲班组(常规治疗+阿加曲班;75例)BAD患者较常规治疗组(常规DAPT+降脂等治疗;65例)治疗后7dNIHSS评分与基线(治疗前NIHSS评分)的差值更低[-(2.13±0.39)分比-(1.02±0.26)分,P=0.030],提示阿加曲班可降低BAD患者治疗后的NIHSS评分,改善患者神经功能缺损｡Xu等[32]为探索DAPT联合阿加曲班对BAD患者END的预防效果,根据是否使用阿加曲班将80例BAD患者分为DAPT组(55例)和DAPT+阿加曲班组(25例),结果表明,DAPT+阿加曲班组较DAPT组END的发生率更低[4.0%(1/25)比34.5%(19/55);OR=0.046,95% CI:0.005 ~ 0.419,P=0.006],提示在DAPT基础上加用阿加曲班有利于降低BAD患者END的发生率｡目前关于阿加曲班预防或治疗BAD患者发生END的疗效的高质量研究较少,其疗效仍需要大量临床研究证实｡

PCSK9抑制剂可抑制PCSK9与血小板CD36结合,从而抑制血小板活化,发挥抗血小板聚集的作用,并且其可阻断PCSK9与Toll样受体4(Toll-like receptor 4, TLR-4)结合所介导的炎症反应,从而发挥抗炎作用[33],进而可能有利于改善BAD患者的临床症状,延缓病情进展｡朱利利等[34]纳入297例BAD患者,并根据是否应用PCSK9抑制剂分为PCSK9抑制剂组(PSM前81例)和对照组(PSM前216例),除给予基础治疗(抗血小板聚集治疗､静脉溶栓等)外,PCSK9抑制剂组给予阿利西尤单抗+他汀类药物治疗,对照组仅给予他汀类药物治疗,并利用PSM消除两组患者的一般情况(抗血小板聚集治疗､静脉溶栓等)差异后成功匹配72对患者,结果显示,PCSK9抑制剂组较对照组的END发生率更低[12.5%(9/72)比31.9%(23/72),P=0.005],提示PCSK9抑制剂联合他汀类药物治疗有利于降低BAD患者END发生率｡Jang等[35]应用高强度他汀类药物治疗单发皮质下梗死患者(492例),高强度他汀类药物治疗为预期降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)≥50%(与患者治疗前的基线LDL-C水平相比)的剂量(阿托伐他汀40~80mg/d或瑞舒伐他汀20~40mg/d),中等强度他汀类药物治疗为预期降低LDL-C 30%~50%的剂量(阿托伐他汀10~20mg/d或瑞舒伐他汀5~10mg/d),结果显示,与中等强度他汀类药物治疗比较,高强度瑞舒伐他汀治疗[3/19比38.1%(16/42),P=0.026]和高强度阿托伐他汀治疗[18.2%(70/384)比43.8%(21/48),P<0.01]均可降低单发皮质下梗死患者END的发生率｡目前鲜有关于高强度他汀类药物治疗BAD患者END的研究｡他汀类等降脂药物在急性缺血性卒中中的应用已形成共识,但专家共识中仍表示其疗效需要高质量的随机对照研究证实,且目前有关他汀类等降脂药物治疗BAD后END的研究较少,期待未来有更多高质量研究揭示不同类型或剂量的降脂药物与其他药物联合对于BAD患者END的疗效,从而为BAD患者END防治提供新的思路｡

综上所述,临床上对于BAD患者及其END的治疗仍基于最新版急性缺血性卒中诊治指南,未来仍需更多的高质量研究证实相关药物对于END的防治作用,基于专家共识及相关研究结果[3,26-28],替罗非班对于BAD患者END的治疗可能是有效的｡

BAD相关卒中临床上并不少见,该类患者易发生END,进而出现神经功能缺损加重,增加患者致残率,影响BAD患者的预后｡因此,对BAD发生END的预测及治疗尤为重要,基于危险因素和预测指标的相关研究结果,临床医师可对BAD卒中患者发生END的风险进行评估｡影像学技术的发展有利于推动BAD患者END的机制､预测､评估､治疗等方面的研究｡但目前对于BAD患者END的治疗仍存在争议,期待未来有更多的高质量研究能够结合危险因素､预测指标､影像学等方面为BAD患者提供更优的临床治疗方案｡