急性缺血性中风是一种时间敏感的紧急情况，最常见的原因是血栓阻塞了大脑动脉。如果在缺血损伤之前实现再灌注，比如使用静脉溶栓或血管内血栓切除术或两者结合来恢复血流可以改善中风的结局。即使在早期时间窗内就诊的患者中，再灌注通常也在中风发作数小时后才能实现。很多时候，转运、院内流程或技术复杂性会延迟血管内血栓切除术，即使在最好的中心，大约10%的患者也无法成功进行该手术。同样，溶栓治疗在给药后2小时内仅在10-20%的患者中实现血管再通，而在24小时后这一数字也仅达到70%。在从症状发作到再灌注的这段时间内，中风仍在继续进展，导致更严重的临床残疾。神经保护是一种通过增强大脑对缺血的抵抗力来减缓中风进展的治疗方法，可以在再灌注发生之前使用，以减少持续缺血的不良影响。
Nerinetide是一种为此目的设计的合成肽类神经保护剂。它与中枢神经元突触中的突触后密度95蛋白结合，干扰N-甲基-D-天冬氨酸谷氨酸受体与介导兴奋性毒性的下游信号蛋白（包括神经元一氧化氮合酶）之间的联系。在实验动物（包括小鼠、大鼠、和灵长类动物）中发现，Nerinetide能够抑制缺血性脑损伤，并且在发病3h内达到再灌注时效果最佳。
FRONTIER试验旨在招募发病3h内的中风症状发作的患者，并预计许多人将接受再灌注治疗，院前急救人员启动神经保护治疗。然而，在院前招募疑似中风患者的代价是纳入了不需要神经保护治疗的患者（TIA或类似中风的病症）以及一些可能不会从抗缺血药物中受益的患者（出血性中风）。尽管这些限制了在整体队列中检测药物获益的统计效力，但它为探索安全性和有效性以及重要亚群中的各种终点提供了机会，这是2期试验的一个关键目标。院前招募还确保了研究方案不会与院内时间敏感的标准治疗（包括溶栓和血管内血栓切除术）竞争。
2025年2月来自加拿大的Jim Christenson等在Lancet上公布了FRONTIER试验结果，旨在评估在发病3h内疑似中风的患者，到达医院前给予nerinetide的可行性、安全性和有效性。
在这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究中，急救人员招募了年龄40-95岁发病3h内疑似严重中风发作的参与者。主要假设是nerinetide能够提高良好功能结局的发生率。参与者按1:1的比例随机分配接受静脉注射nerinetide（2.6 mg/kg）或安慰剂。急救人员、医院护理人员和结果评估者对治疗分配不知情。主要结局是90天时改良Rankin量表（mRS）滑动二分法（sliding dichotomy of the modified Rankin Scale）的良好功能结局。
2015年3月26日至2023年3月27日期间，532名参与者接受了nerinetide（n=265）或安慰剂（n=267）。在疑似中风的mITT人群（n=507；254名nerinetide组和253名安慰剂组）中，包括了321名（63%）急性缺血性中风患者、93名（18%）颅内出血患者、44名（9%）短暂性脑缺血发作患者以及49名（10%）类似中风的病症患者。治疗开始的中位时间为症状发作后64分钟（IQR 47-100）。与安慰剂组相比，随机分配至nerinetide组的参与者卒中更严重（mITT人群中，nerinetide组的中位NIHSS评分为12，IQR 5-19，而安慰剂组为10，IQR 4-18；在急性缺血性中风亚组中，nerinetide组为14，IQR 7-19，安慰剂组为10，IQR 4-18）。
总体而言，nerinetide组254名参与者中有145名（57%）和安慰剂组253名参与者中有147名（58%）在90天时达到了预设滑动二分法的良好功能结局（调整后的比值比1.05，95% CI 0.73-1.51；调整后的风险比1.04，95% CI 0.85-1.25）。在302名缺血性中风患者中，调整达时NIHSS评分和年龄后，良好功能结局倾向于nerinetide组（比值比1.53，0.93-2.52；风险比1.21，0.97-1.52）。在接受再灌注治疗（溶栓或血管内血栓切除术，或两者）的患者中，nerinetide与改善良好功能结局相关（调整后的比值比1.84，1.03-3.28；调整后的风险比1.29，1.01-1.65）。在出血性中风或未接受再灌注治疗的急性缺血性中风患者中未见明显益处。未发现安全性问题。
最终作者认为，在mITT人群中，院前使用nerinetide并未改善所有疑似缺血性中风患者的神经功能结局。Nerinetide可能对发病3小时内接受再灌注治疗的急性缺血性中风患者有益。这一发现应在未来的试验中得到进一步验证。
文献出处： Lancet. 2025 Feb 15; 405(10478): 571-582. doi: 10.1016/S0140-6736(25)00193-X. Efficacy and safety of intravenous nerinetide initiated by paramedics in the field for acute cerebral ischaemia within 3 h of symptom onset (FRONTIER): a phase 2, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled study *本文转载自微信公众号“脑血管病及重症文献导读”，脑医汇获授权转载 声明：脑医汇旗下神外资讯、神介资讯、脑医咨询、Ai Brain 所发表内容之知识产权为脑医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。 投稿邮箱：NAOYIHUI@163.com 未经许可，禁止进行转载、摘编、复制、裁切、录制等。经许可授权使用，亦须注明来源。欢迎转发、分享。 投稿/会议发布，请联系400-888-2526转3。
