儿童高级别脑胶质瘤的分子基础和治疗

美国密歇根大学医学院的Santiago Haase等对儿童半球高级别胶质瘤的基因突变、表观修饰及治疗策略进行综述，文章发表在2020年12月的《International Journal of Molecular Sciences》杂志。

——摘自文章章节

【Ref: Haase S, et al. Int J Mol Sci. 2020 Dec 17;21(24):9654. doi: 10.3390/ijms21249654.】

研究背景

儿童高级别胶质瘤（pediatric high-grade glioma，pHGG）占儿童脑肿瘤的8-12%，平均中位生存期为9-15个月，5年生存率小于20%。其中，位于大脑半球的pHGG的发病率约为0.12/10万，是儿童和青少年癌症相关死亡的主要原因。目前，pHGG发病机制尚未完全明确，无有效的治疗措施。高通量测序从分子层面为pHGG的研究提供新机遇。美国密歇根大学医学院的Santiago Haase等对儿童半球高级别胶质瘤的基因突变、表观修饰及治疗策略进行综述，文章发表在2020年12月的《International Journal of Molecular Sciences》杂志。

研究结果

综述主要内容如下：

1. 组蛋白变体与大脑半球pHGG发生相关。人组蛋白亚基H2A、H2B、H3和H4各提供两分子形成八聚体，与DNA形成核小体，参与DNA复制、修复和重组。其中，H3.3变体由H3F3A和H3F3B基因编码，与H3.3有关的HIRA、DAXX和ATRX复合物调控染色质的激活、端粒及周围区域的活性。H3的转录后修饰与表观遗传的突变和pHGG密切相关。

2. 大约20%的大脑半球pHGG可检测出H3F3A基因突变，第34位甘氨酸突变为精氨酸或缬氨酸，即H3.3 G34R/V突变。患有G34R/V突变的pHGG患者预后较差，平均中位生存期为18个月，2年生存率为27.3%。携带此突变的肿瘤细胞出现ATRX功能的丧失和部分DAXX端粒不稳定性，以及DNA甲基化水平全面降低。H3.3 G34R/V是pHGG唯一的MGMT启动子处甲基化水平明显升高的组蛋白突变变体。

3. H3K36三甲基化（K36me3）仅为G34R/V突变型组蛋白本身降低，而对野生型组蛋白K36me3的分布无影响。NSD1-3和SETD2是主要的H3K36甲基转移酶，而只有SETD2可以催化K36三甲基化。H3.3 G34突变不仅会抑制SETD2的相互作用，还会干扰组蛋白尾部与识别K36标记的蛋白质之间的相互作用，例如错配修复蛋白（MMR）MutSα。

4. G34R/V的突变和DNA损伤修复反应有关。SETD2功能不全的细胞会出现K36me3水平的降低、微卫星的不稳定性、突变频率的增加及MMR缺失表型的发生。与同基因H3F3A对照组相比，表达外源性H3F3A-G34R的pHGG细胞表现突变增加，并且在pHGG患者样本数据上呈现相同的趋势。MGMT基因的启动子编码是一种参与DNA修复的酶；G34R肿瘤中MGMT基因的启动子显著增加，这可能导致MGMT表达降低及肿瘤细胞对替莫唑胺的敏感性增加。

5. ATRX参与形成DAXX/ATRX复合物，起将H3.3沉积到转录活跃的基因座作用。研究表明，ATRX维持染色体的稳定性和DNA的修复过程。ATRX失活引起pHGG细胞端粒选择性延长，进而导致癌细胞无限分裂。此外，ATRX的丧失也可致使细胞迁移增加及表观遗传的改变。

6. TP53和PDGFR突变。TP53通路是pHGG最常见的表达失调的通路。P53和DNA精准复制、损伤修复、细胞凋亡和线粒体外膜通透性有关。大约38%的儿童半球pHGG都会出现TP53突变。PDGFR也是常见的突变基因，儿童半球pHGG会出现10%的PDGFR突变和7%的扩增。PDGFRA突变与TP53（＞70%）、ATRX（＞60%）和H3F3A G34R/V（＞40%）突变显著相关。

7. PTEN和PI3K/AKT信号通路。PTEN参与中心体的稳定性、细胞循环和DNA同源重组修复。其突变约见于9%非脑干pHGG患者。PTEN的丧失会使pHGG细胞内Akt水平升高，进而导致细胞侵袭性增加。

8. 其它基因的突变。Raf激酶激活突变是BRAF-V600最常见的突变形式，往往和PI3K/AKT信号通路有关，其突变大约发生在9%非脑干pHGG患者。NTRK重排导致基因融合，大约10%非脑干pHGG会出现NTRK基因融合，而这一比例在三岁以下的患者中会上升到40%。IDH突变在儿童半球pHGG中相对较少，发生率不到4%，但IDH突变型患者预后较野生型IDH好。其它相对少见的突变还包括NF1和H3F3A K27M突变，后者主要发生在脑干pHGG，非脑干pHGG发生率仅1.3%左右。

9. 在儿童半球pHGG中，有四种基因，包括PDGFR、CDK4、EGFR和NF1，决定胶质瘤细胞转录分化的比例。其中，PDGFRA扩增/突变肿瘤以少突胶质细胞前体（OPC）样细胞为主，CDK4扩增肿瘤以神经前体细胞（NPC）为主，EGFR扩增肿瘤以星形胶质细胞为主，NF1主要是间充质细胞为主。

研究结论

最后，作者指出，该综述从基因突变和表观遗传的角度解释了儿童半球高级别胶质瘤的发病机制；将特异性突变作为pHGG研究的切入点，有助于完善临床治疗决策，有望实现pHGG患者的个体化治疗。

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