中国抗癫痫协会创新与转化专业委员会，中华医学会儿科学分会神经学组

DOI：10.7507/2096-0247.202506002

基金项目：中央高水平医院临床科研业务费资助（北京大学第一医院国内多中心临床研究专项）（2022CR60）；国家重点研发计划（2020YFA0804000）

通信作者：姜玉武，Email：jiangyuwu@bjmu.edu.cn

癫痫是儿童最常见的神经系统疾病之一，我国癫痫的整体患病率在4‰~7‰，其中半数以上在儿童时期起病，给患者及其家庭以及社会造成巨大的负担^[1]。目前，抗癫痫发作药物（anti-seizuremedication，ASM）仍是治疗癫痫最重要、最基本的治疗手段，约70%癫痫患者可通过规范、合理的ASM治疗控制发作。

吡仑帕奈（perampanel，PER）是一种新型ASM，属于非竞争性α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid，AMPA）受体拮抗剂，于2019年获批进入中国临床，用于12岁及以上癫痫患者局灶性发作（focal seizure，FS）（伴或不伴继发全面性发作）的添加治疗，后续获批用于4岁及以上患者FS（伴或不伴继发全面性发作）的单药治疗，12岁及以上患者原发性全面性强直-阵挛发作（primary generalized tonic-clonic seizure，PGTCS）的添加治疗。随着PER在儿童癫痫（尤其是<4岁儿童癫痫）应用的中国数据不断涌现，国内临床应用经验在一定程度上得到积累。然而，由于儿童癫痫发作类型多样、综合征复杂，目前PER在不同发作类型、综合征中的应用仍缺少统一规范，导致临床用药方案不精准、疗效与安全性评估不一致等问题。为了更好地规范PER在儿童癫痫的应用，由儿童神经及药学共计25名专家组成的专家组在已有的相关共识/指南基础上，结合现有研究证据及临床实践经验，制定了《吡仑帕奈治疗儿童癫痫的中国专家共识》（后简称“本共识”），本共识针对PER的适应证、药物剂量、不良事件管理、血药浓度监测等相关临床问题给出意见，以期提高PER在治疗儿童癫痫过程中的合理应用。

首先，组建共识专家组，经专家组讨论后，确定共识范围和8个临床问题，并于国际实践指南注册与透明化平台注册获取注册号：PREPARE-2025CN354。基于循证医学证据，专家组参考《中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则（2022版）》^[2]制定了如下撰写流程：①本共识专家组起草撰写方案；②学术秘书组，以检索词“癫痫/Epilepsy”、“吡仑帕奈/perampanel”（检索日期20250112）从万方（124篇）、知网（345篇）、维普（121篇）、中国生物医学文献服务系统（109篇）、Pubmed（387篇）及CochraneLibrary（1篇）等6个数据库文献检索，去重后共计719篇依据临床问题进行筛选、文献质量评价和证据汇总；采用《牛津循证医学中心证据分级2011版》对纳入的研究进行证据质量评价和分级^[3]；③编写组根据资料检索结果撰写共识初稿，经深入讨论、反复推敲对关键问题形成18条推荐意见，并依据英国牛津大学循证医学中心的证据分级以及GRADE评价系统^[4，5]对推荐意见给予强推荐、推荐；④随后，编写组进行了线上德尔菲调查，将德尔菲问卷和证据综述发送给参与本共识编写及审核的专家组成员及中国抗癫痫协会创新与转化专业委员会专家共计45名，专家结合文献证据及临床经验填写问卷。德尔菲问卷的每个问题结果分5级，包括完全同意、同意、不确定、不同意及完全不同意，每个问题后专家均可填写补充意见。选择完全同意及同意的专家比例>70%表示就该条目达成共识；如存在未达成共识的条目，编写组将根据反馈意见修改相关推荐意见后再次进行调查，直至达成共识或删除。首轮调查于2025年5月18日进行，共收回有效问卷45份，专家组对所有推荐意见均达成共识，共识率为80%~100%，故未再次进行调查。本共识应用的临床相关医学名词来源于《临床诊疗指南·癫痫病分册（2023修订版）》^[6]和2025年国际抗癫痫联盟（International League Against Epilepsy，ILAE）的意见文件《癫痫发作的更新分类》^[7]。

在《临床诊疗指南·癫痫病分册（2023修订版）》中，PER被列为FS一线治疗药物^[6]。来自多项研究证实，PER单药或添加治疗对FS、局灶性发作继发性双侧强直阵挛发作（focal to bilateral tonic-clonic seizure，FBTC）等发作类型控制良好^[8，9]。如一项纳入3项随机对照研究（randomized controlled trial，RCT）、包含372例12~17岁药物难治性癫痫（FS伴或不伴运动症状、FS伴继发全面性发作）患者的meta分析发现，与安慰剂相比，添加PER治疗更有效控制FS，且更易使继发全面性发作患者实现癫痫无发作^[10]（Ⅰ级证据）。来自纳入136例4~12岁儿童癫痫患者（其中FS伴或不伴FBTC116例）的全球多中心、开放标签、单臂研究（吡仑帕奈口服混悬液Ⅲ期研究）的长期随访数据显示，PER添加治疗降低FS、FBTC癫痫发作频率均可维持至52周，且不受年龄（4~7岁vs.7~12岁）、是否使用酶诱导类抗发作药物（enzyme-inducing antiseizure medication，EIASM）的影响^[11]（Ⅲ级证据），证实吡仑帕奈长期治疗FS儿童的有效性。另一项纳入203例4~12岁新诊断FS儿童癫痫患者的中国多中心、前瞻性、真实世界观察性研究发现，PER单药治疗13~26周的总体癫痫无发作率达77.8%，大部分患者接受2~6mg/dPER维持治疗，其中接受4mg/dPER的107例患者癫痫无发作率最高（89.7%），且无发作率与患者的年龄（<7岁vs.≥7岁）、体重（≤30kgvs.<30kg）无显著相关性^[12]（Ⅲ级证据）。

【推荐意见1】推荐吡仑帕奈用于儿童FS的单药或添加治疗（证据等级：Ⅰ~Ⅲ级；推荐强度：强推荐；共识率：100%）。

在《临床诊疗指南·癫痫病分册（2023修订版）》中，PER被列为全面性强直-阵挛发作（generalized tonic-clonic seizure，GTCS）的添加治疗药物，肌阵挛发作、失神发作的考虑治疗药物^[6]。一项研究PER治疗全面性癫痫的系统评价，提取了包含359例GTCS、251例肌阵挛发作、112例失神发作、50例强直发作和32例癫痫性痉挛发作患者的数据，结果提示PER对于多种全面性发作（generalized seizure，GS）及全面性癫痫有效，且无证据表明PER治疗会加重特定癫痫发作（Ⅱ级证据）^[13]。一项纳入34项真实世界研究的Meta分析，其中有14项的研究对象为2~18岁癫痫儿童，发作形式包含FS、FBTC、GTCS、肌阵挛发作、失神发作等多种发作类型，结果发现PER添加治疗，50%有效率从3个月的42%升至24个月的69%；12个月和24个月的无发作率分别为37%和24%，在24个月的随访期内，保留率为65%~77%；PER作为一线添加治疗失神发作达到无发作（75%）后转换为单药治疗，12个月无发作率为60%^[14]（Ⅱ级证据）。来自纳入33例≥12岁GTCS患者的多中心、回顾性、观察性研究^[15]（Ⅲ级证据）以及纳入156例11~59岁特发性全面性癫痫（idopathic generalized epilespy，IGE）患者的回顾性观察研究^[16]（Ⅲ级证据）证实PER替换单药治疗有效控制GTCS及肌阵挛发作。另一项纳入27项研究、包含260例肌阵挛发作患者（7~71岁）的系统评价发现，在启动PER时患者已接受了1~7（中位数量4）种ASM治疗，其中153例服用左乙拉西坦（levetiracetam，LEV）或丙戊酸（valproicacid，VPA），在6~12个月随访时间内，PER添加治疗的50%有效率和无发作率分别为74.3%和57.4%，即使对LEV和VPA治疗无效的患者也可能有效^[17]（Ⅱ级证据）。

【推荐意见2】一线治疗无效后，推荐吡仑帕奈用于儿童GTCS、肌阵挛发作、失神发作的添加治疗（证据等级：Ⅱ~Ⅲ级；推荐强度：强推荐；共识率：97.78%）。

多项研究证实PER添加治疗可有效控制4岁以下患者的癫痫发作，且目前已报道的PER最小使用年龄为4个月。一项纳入240例平均年龄（8±4.5）岁（其中<4岁62例，最小年龄为7月龄）药物难治性癫痫儿童的多中心、前瞻性、观察性研究，<4岁儿童患者[既往ASM平均数量（2.7±0.9）]经PER[平均日剂量（3.5±1.1）mg，维持剂量≤4mg/d]添加治疗，6个月后50%有效率为64.5%，无发作率为16.1%^[18]（Ⅲ级证据）。一项纳入192例药物难治性癫痫儿童（其中0~3岁27例）的回顾性分析中，患者首次接受PER的平均年龄（7.9±3.6）岁（最小年龄6月龄），体重（31.1±17.3）kg（最小体重7kg），添加PER初始剂量（1.3±0.9）mg，维持剂量（3.9±1.9）mg。0~3岁儿童患者经PER添加治疗12周的50%有效率为59.3%^[19]（Ⅲ级证据）。一项纳入96例2~14岁（其中2~7岁44例）药物难治性癫痫儿童回顾性观察研究中，2~7岁儿童患者经PER[最大日剂量（4.1±0.96）mg]添加治疗6个月50%有效率和无发作率分别为34.1%和11.4%，治疗12个月时分别为38.5%和17.9%^[20]（Ⅲ级证据）。一项纳入38例平均年龄（4±1.6）岁（年龄范围0~6岁，其中<3岁11例）药物难治性癫痫儿童的中国台湾单中心回顾性研究，启动PER时联用ASM平均数量为（3.8±0.7）（范围2~6）种，患者平均年龄4岁（最小年龄4月龄），<3岁儿童经PER添加治疗6个月的50%有效率和保留率分别为40.0%（4/10）和70.0%（7/10）^[21]（Ⅲ级证据）。另一项纳入50例药物难治性癫痫儿童的前瞻性队列研究，患者接受添加PER时年龄为64.5月（最小年龄4月龄），加用PER治疗2个月（1周~6个月）后起效，经平均随访8个月后，46.0%患者发作频率下降≥50%^[22]（Ⅲ级证据）。

【推荐意见3】推荐吡仑帕奈用于4岁以下癫痫患者的添加治疗（证据等级：Ⅲ级；推荐强度：强推荐；共识率：97.78%）。

癫痫综合征是由一组特定的临床表现和脑电图特点组成的癫痫疾患（即脑电-临床综合征）。目前，PER被推荐为多种癫痫综合征的治疗药物，如Dravet综合征（Dravet syndrome，DS）、Lennox Gastaut综合征（Lennox-Gastaut syndrome，LGS）、儿童失神癫痫（childhood absence epilepsy，CAE）、青少年失神癫痫（juvenile absence epilepsy，JAE）及青少年肌阵挛癫痫（juvenile myoclonic epilepsy，JME）等癫痫综合征^[6]。

DS为婴儿期起病的难治性癫痫综合征，其主要致病基因为SCN1A，其他少见的致病基因包括SCN2A、SCN8A、SCN1B、PCDH19等^[23]。DS临床特点为2~15月龄起病，频繁和长时间的癫痫发作，具有很高的死亡风险，由于其难以治疗的性质以及相关的发育迟缓和认知障碍，给患者及其家庭带来了巨大的负担。2024年发布的《Dravet综合征诊断与治疗的中国专家共识》推荐PER可作为DS添加治疗^[24]。多项研究显示PER是DS有效的添加治疗药物。一项在欧洲、俄罗斯和以色列25个中心进行的回顾性研究，17例DS患者中有11例（64.7%）经PER治疗癫痫发作频率下降>50%，35.3%患者癫痫发作下降>90%^[25]（Ⅲ级证据）。一项纳入18例DS患者的回顾性观察性研究，患者平均（7.67±3.85）岁（范围1~13岁）启用PER治疗，经平均最大剂量（6.67±1.68）mg/d治疗后，38.9%患者发作频率下降≥50%，1例实现癫痫无发作，且≤8岁患儿50%有效率（49.17%）高于年龄较大者（19.17%）^[26]（Ⅲ级证据）。一项纳入10例DS患者（基线联用ASM中位数量为3种）的日本回顾性观察性研究，PER剂量从（0.1±0.07）mg/（kg·d）开始观察到患者的癫痫发作减少，50%有效率为50%，且PER治疗对DS的多种癫痫发作类型均可有效^[27]（Ⅲ级证据）。一项纳入66例药物难治性癫痫儿童的回顾性观察性研究中含5例DS患者，经PER添加治疗后4例（80%）癫痫发作频率减少50%，其中2例（40.0%）无发作^[28]（Ⅲ级证据）。一项纳入50例遗传性难治性癫痫儿童的中国前瞻性观察性研究中，15例确诊为DS的患者，经PER添加治疗后6个月、9个月的50%有效率分别为66.7%和60.0%^[29]（Ⅲ级证据）。另一项纳入124例中位年龄为5.0（0.5~18）岁儿童癫痫患者的中国回顾性研究显示，11例DS患者经PER添加治疗12个月的50%有效率为63.6%^[30]（Ⅲ级证据）。

【推荐意见4】一线治疗无效后，推荐吡仑帕奈用于Dravet综合征的添加治疗（证据等级：Ⅲ级；推荐强度：推荐；共识率：95.56%）。

LGS多发生于1~8岁儿童，具有多种发作形式（如强直发作、不典型失神发作及失张力发作，也可有肌阵挛发作、全面性强直-阵挛发作和局灶性发作等）^[6]。LGS多为药物难治性癫痫，总体预后不良，严重影响患者及其家人的生活质量^[31]。2022年《Lennox-Gastaut综合征诊断治疗的中国专家共识》推荐PER为LGS治疗的考虑药物^[31]。一项包含为18周双盲RCT核心期研究（PER组34例，安慰剂组36例）和≥52周开放标签扩展期研究（58例）的Ⅲ期研究（338研究）显示，PER添加治疗LGS患者（中位年龄12.5岁，基线ASM数量1~4种）18周后，对于可能导致跌倒的发作（如失张力发作、强直发作、强直-阵挛发作，46.9%）或所有运动性发作（45.5%）的50%有效率均明显高于安慰剂（20.6%）^[32]（Ⅱ级证据）。一项法国前瞻性队列研究，PER作为添加药物治疗13例LGS患者，初始剂量为2mg/d，平均剂量为6mg/d，平均随访时间为10.8个月，研究发现69.2%的患者发作减少50%以上^[33]（Ⅲ级证据）。来自以87例LGS患者（<18岁患者35例，占比40%）为研究对象的意大利多中心真实世界研究^[34]以及以87例1~70岁癫痫性脑病（其中LGS31例，占比35.6%）为研究对象的西班牙多中心真实世界研究^[35]均证实了PER作为LGS患者添加治疗的有效性（Ⅲ级证据）。

【推荐意见5】一线治疗无效后，推荐吡仑帕奈用于Lennox-Gastaut综合征的添加治疗（证据等级：Ⅱ~Ⅲ级；推荐强度：强推荐；共识率：100%）。

婴儿癫痫性痉挛综合征（infantile epileptic spasm syndrome，IESS）治疗效果欠佳，预后不良^[6]。研究证实了PER对IESS有一定疗效，如前述一项包含32例癫痫性痉挛发作患者的系统评价发现，PER添加治疗降低了癫痫性痉挛发作的发作频率^[13]。一项纳入14例IESS的病例系列研究，启动PER添加治疗中位年龄为3.2岁（1.5~10.3岁），应用中位时间2个月（1~6个月）部分患儿有效，在PER治疗12个月后，35.7%（5/14）患者实现癫痫性痉挛发作无发作时间>3个月，14.3%（2/14）患者发作频率下降≥50%^[36]（Ⅳ级证据）。一项回顾性研究，纳入的6例NR2F1相关Bosch-Boonstra-Schaaf视神经萎缩综合征（Bosch-Boonstra-Schaaf optic atrophy syndrome，BBSOAS）患者[平均年龄（46.5±29.83）月龄]均观察到癫痫性痉挛发作，经PER治疗后均达到无发作^[37]（Ⅳ级证据）。

【推荐意见6】一线治疗无效后，推荐吡仑帕奈用于IESS的添加治疗（证据等级：Ⅳ级；推荐强度：推荐；共识率：91.11%）。

伴中央颞区棘波的自限性癫痫（self-limited epilepsy with centrotemporal spikes，SeLECTS）是儿童时期最常见的癫痫综合征，多数患者5~10岁发病^[6]，约占儿童癫痫10%~20%^[38]。一项纳入86例6~13岁SeLECTS患者的中国单中心回顾性研究显示，PER小剂量（2mg/d，n=70或4mg/d，n=16）单药治疗3个月有97.6%患者实现癫痫无发作；12个月后患者癫痫无发作率为79.07%，50%有效率84.89%，保留率98.83%，且PER对患者的认知发展没有明显影响^[39]（Ⅲ级证据）。一项中国回顾性队列研究，给予43例4~14岁[平均年龄（6.62±2.03）岁]新诊断SeLECTS患者PER单药治疗（起始剂量2mg，最高剂量8mg），随访12个月及以上数据显示，50%有效率为74.41%（32/43），无发作率为60.46%（26/43），其中无发作患者中有65.38%（17/26）使用4mg/d剂量。43例患者中有8例伴睡眠中癫痫性电持续状态（electrical status epilepticus during sleep，ESES）现象，其中3例实现癫痫无发作，并且ESES现象消失^[40]（Ⅲ级证据）。一项纳入35例4~12岁癫痫伴ESES患者的单中心回顾性研究中，15例SeLECTS伴ESES患者经PER单药或添加治疗6个月、12个月后，50%有效率分别达80.0%、86.7%，同时分别有80.0%、86.7%患者棘慢波指数（slowwavesindex，SWI）减少≥50%^[41]（Ⅲ级证据），以上研究提示PER可能对ESES具有较好的疗效。

【推荐意见7】推荐吡仑帕奈用于SeLECTS及SeLECTS合并ESES患者的单药或添加治疗（证据等级：Ⅲ级；推荐强度：强推荐；共识率：95.56%）。

CAE起病年龄4~10岁（范围2~13岁），约占学龄儿童癫痫的18%。JAE发病年龄多在9~13岁（范围8~20岁），占儿童和青少年新发癫痫的2.4%~3.1%。两种综合征均以失神发作为主要临床特征，是常见的IGE^[42]。PER对失神癫痫的疗效可从参与332研究（多中心、双盲RCT研究）双盲治疗期及开放标签扩展研究的IGE患者进行事后分析初步获知。332研究事后分析显示，对于基线经历失神发作的12岁以上IGE患者，经PER添加治疗后，患者失神发作的50%有效率从双盲治疗期的48.1%增至开放标签扩展期第92~104周的93.3%^[43]（Ⅲ级证据）。前述一项系统评价，根据综合征分类含378例IGE患者、43例失神癫痫患者，综述后得出结论，PER治疗IGE患者的失神发作有效^[13]（Ⅱ级证据）。一项包含149例IGE患者（≥12岁）的西班牙多中心、回顾性观察性研究中，37例失神癫痫（21例JAE，10例CAE和6例成人失神癫痫）患者经PER添加治疗12个月后总体无发作率为51.4%（GTCS无发作率67.9%，失神发作无发作率48.4%），保留率83.8%^[44]（Ⅲ级证据）。另一项以20例8~10岁CAE患者（已接受首次ASM治疗且发作控制不完全）为研究对象的意大利单中心、回顾性、观察性研究中，有75%（15/20）患者经PER一线添加治疗后实现无发作^[45]（Ⅲ级证据）。

【推荐意见8】一线治疗无效后，推荐吡仑帕奈用于儿童失神癫痫、青少年失神癫痫的添加治疗（证据等级：Ⅱ~Ⅲ级；推荐强度：推荐；共识率：91.11%）。

JME是常见IGE之一，起病于10~24（范围8~40）岁，约占所有癫痫患者的9.3%，临床主要表现为觉醒后不久出现肌阵挛发作^[42]。如前所述的332研究事后分析^[43]（Ⅲ级证据）和Trinka等^[13]的系统评价（Ⅱ级证据）亦发现，PER添加治疗IGE患者的肌阵挛发作有效。前述包含149例IGE患者的西班牙多中心研究显示，60例JME患者经PER添加治疗12个月后无发作率为61.7%，保留率达85%^[44]（Ⅲ级证据）。另一项为期1年的回顾性研究中，纳入52例年龄≥12岁的药物难治性全面性癫痫患者（其中包含21例JME）。PER添加治疗12个月后，JME患者中81%实现无发作，所有患者发作频率减少≥50%，同时显示出脑电图改善，如癫痫样放电总数较基线减少53.8%，总持续时间缩短61.1%，最大持续时间显著缩短^[46]（Ⅲ级证据）。

【推荐意见9】一线治疗无效后，推荐吡仑帕奈用于青少年肌阵挛癫痫的添加治疗（证据等级：Ⅱ~Ⅲ级；推荐强度：强推荐；共识率：97.78%）。

PER在其他癫痫综合征也显示出一定疗效。美国一项以多种癫痫综合征儿童和成人为研究对象的回顾性研究发现，经PER添加治疗后，癫痫综合征患者的发作频率从30次/月显著降至15次/月，50%有效率为63%，且所有年龄<12岁患者的发作频率均下降≥50%^[47]（Ⅲ级证据）。中国一项纳入84例儿童癫痫的多中心前瞻性观察研究中，有28例确诊为癫痫综合征的儿童（4~18岁）接受PER一线添加治疗，治疗6个月后总有效率和无发作率分别为75.1%和53.6%^[48]（Ⅲ级证据）。中国一项单中心回顾性观察性研究，在明确癫痫综合征的44例患者中，PER添加治疗6个月时发作减少50%的比率为36.3%^[49]（Ⅲ级证据）。研究数据显示，PER添加治疗可使热性感染相关性癫痫综合征（febrile Infection-related epilepsy syndrome，FIRES）50%有效率为67.7%~75.0%^[49，50]（Ⅳ级证据）。

【推荐意见10】推荐吡仑帕奈用于儿童癫痫综合征的添加治疗（证据等级：Ⅲ~Ⅳ级；推荐强度：推荐；共识率：93.33%）。

儿童癫痫的潜在病因具有异质性，其中遗传性或推测遗传性病因占儿童期起病癫痫的30%^[51]，占婴儿期起病癫痫80%^[52]。遗传性癫痫中，由γ-氨基丁酸能海马中间神经元的抑制丧失或兴奋性锥体神经元的过度激活引起谷氨酸兴奋性受体的显著激活，PER具有独特的拮抗谷氨酸AMPA受体作用机制，有望成为治疗遗传性癫痫的有效靶向药物^[25]。如前述国际多中心回顾性研究，137例罕见遗传性癫痫[平均年龄（15.48±9.9）岁]患者经PER（平均剂量（6.45±2.47）mg，治疗时间（2±1.78）年（1.5个月~8年）单药或添加治疗后，有98例（71%）发作频率下降≥50%，尤其在SCN1A、GNAO1、PIGA、PCDH19、SYNGAP1、CDKL5、NEU1、POLG等基因相关癫痫患者中，PER治疗表现出较高有效性^[25]（Ⅲ级证据）。如前述中国回顾性研究显示，给予124例已知和可能为遗传性病因儿童癫痫患者PER添加治疗，6个月的50%有效率和保留率分别51.6%和71.3%，治疗12个月的50%有效率和保留率分别为49.6%和64.7%，其中13例SCN1A基因变异携带者，与其他基因变异携带者相比，对PER具有更好疗效^[30]（Ⅲ级证据）。

BBSOAS是由NR2F1变异所致的一种罕见的神经退行性疾病^[53]，临床症状包括视力障碍、癫痫发作、智力障碍（intellectualdisability，ID）/发育迟缓（developmentaldelay，DD）、孤独症谱系障碍（autismspectrumdisorders，ASD）等^[54]。在既往报道的病例中，临床上给予ASM、糖皮质激素和生酮饮食治疗，仅50%病例的癫痫发作得到控制。一项关于中国6例NR2F1相关BBSOAS患者的回顾性研究，患者经常规方案治疗后癫痫发作未得到控制，经PER添加治疗后所有（100%）患者在1~32个月（中位时间14个月）中实现无发作，其中PER启用后平均4.5周显示疗效，7.3个月实现发作控制。PER应用的平均剂量为（0.22±0.17）mg/（kg·d）^[37]（Ⅳ级证据）。

【推荐意见11】推荐吡仑帕奈用于遗传性病因所致癫痫的添加治疗，尤其是SCN1A等基因变异所致的癫痫（证据等级：Ⅲ级；推荐强度：推荐；共识率：97.78%）。

【推荐意见12】推荐吡仑帕奈单药治疗NR2F1基因变异所致的癫痫（证据等级：Ⅳ级；推荐强度：推荐；共识率：91.11%）。

癫痫持续状态（status epilepticus，SE）在10岁以下儿童（14.3/10万）患病率高，其中1岁以内儿童患病率最高^[6]。中国儿童癫痫持续状态协作组进行的全国多中心儿童SE回顾性研究发现14%患者出院时有不同程度神经功能障碍，总体死亡率为3%^[55]。鉴于PER添加治疗在儿童SE的疗效，《儿童癫痫持续状态诊断治疗的中国专家共识（2022）》推荐PER作为SE三线治疗药物^[56]。一项纳入21项研究（7项病例报道，9项病例系列，5项回顾性队列研究）、包含368例SE患者（11月龄~99岁）的系统评价中，在给予PER前，SE患者接受1~13种ASM和/或麻醉剂治疗，在SE发作后30分钟至59天之间以2~36mg的剂量启用PER治疗，在治疗后1小时到4周SE终止，119例（36.6%，119/324）经PER治疗有效^[57]（Ⅱ级证据）。一项纳入15例ES和急性丛集性发作患者（5月龄~12岁，中位年龄3岁）的前瞻性研究，所有患者接受PER平均负荷剂量0.24mg/kg、维持剂量0.12mg/kg/d治疗，在给予负荷剂量后48小时，15例患者中有8例（53.3%）实现癫痫无发作，1例患者癫痫发作较基线减少>75%，3例患者癫痫发作较基线减少25~50%^[58]（Ⅳ级证据）。来自中国4例SE（其中2例超难治性SE）的病例报道显示，4例患者使用PER1mg或2mg起始剂量治疗，2mg或4mg维持剂量，8mg最高剂量的治疗后，无论惊厥性SE还是非惊厥性SE均得到很好的控制^[59]（Ⅴ级证据）。

【推荐意见13】推荐吡仑帕奈用于儿童癫痫持续状态的添加治疗（证据等级：Ⅱ~Ⅴ级；推荐强度：推荐；共识率：80%）。

针对癫痫共患睡眠障碍的药物治疗，应以控制癫痫发作兼顾改善睡眠质量为治疗目标^[6]。2021年《癫痫患者睡眠障碍管理的专家意见》提到PER增加慢波睡眠、减少入睡后觉醒，同时可增加深度睡眠的持续时间，从而具有改善失眠和不宁腿综合征情况优势^[60]。一项纳入67例新诊断FS癫痫患者的中国单中心回顾性研究，<14岁儿童患者（占总人群41.8%）的睡眠相关癫痫比例（71.4%）显著高于>14岁患者，总体人群经PER单药治疗12个月后睡眠相关癫痫患者的无发作率（73.5%）显著高于非睡眠相关癫痫患者，回归分析显示睡眠相关癫痫是无发作的唯一相关因素，研究提示更高睡眠相关癫痫比例可能是儿童患者有更高无发作率趋势的原因^[61]（Ⅲ级证据）。一项中国前瞻性、单中心为期12个月的观察性研究，纳入108例FS（伴或不伴FBTC）患者（35例<18岁），在入组的所有FBTC患者（n=86）中，PER添加治疗睡眠相关癫痫患者的50%有效率为61.1%^[62]（Ⅲ级证据）。

【推荐意见14】推荐吡仑帕奈用于共患睡眠障碍的儿童癫痫的单药或添加治疗，尤其适用于伴夜间发作/睡眠相关癫痫患者（证据等级：Ⅲ级；推荐强度：推荐；共识率：95.56%）。

癫痫共患ASD者癫痫发病年龄多在5岁之前和10岁之后，呈双峰分布，起病高峰分别为3.2岁和16.7岁。癫痫表现为局灶性发作多见、难治性癫痫发生率高、精神发育迟滞、运动发育问题和行为症状多见，有更多睡眠问题^[6]。一项纳入17例ASD患者（12~18岁，接受2种ASM治疗的难治性癫痫发作、存在神经心理障碍）的日本观察性研究，经PER添加治疗12个月后，65.7%患者的发作频率和发作间期癫痫样放电下降≥50%，41.2%患者的日语版异常行为检查表（the Japanese manuals for the Aberrant Behavior Checklist，ABC-J）评分降低≥50%，平均ABC-J评分显著降低，提示患者孤独症行为得到改善^[63]（Ⅳ级证据）。美国报道1例SYNGAP1发育性癫痫性脑病相关ASD女童，在其25月龄时开始每晚服用0.2mg（0.02mg/kg/d）低剂量PER（作为首个ASM治疗），随后剂量增加至每晚0.3mg。经低剂量PER治疗4个月后，患者大脑皮层功能障碍的脑电图特征改善，同时患者的睡眠质量改善，夜间觉醒次数减少，认知、社交技能也得到持续改善^[64]（Ⅴ级证据）。以上证据提示，PER改善部分ASD患者的癫痫发作和脑电图。但需注意，PER在应用中可能发生与易激惹和攻击等相关的不良事件（adverse event，AE），因此，对于ASD患者，建议在滴定期间密切观察精神行为症状的发生情况。

【推荐意见15】推荐吡仑帕奈用于共患孤独症谱系障碍的儿童癫痫的单药或添加治疗（证据等级：Ⅳ~Ⅴ级；推荐强度：推荐；共识率：80%）。

ID/DD在儿童癫痫患者中较为常见，70%以上儿童患者有不同程度的ID/DD，主要与病因、癫痫综合征类型（如发育性癫痫性脑病）、ASM、癫痫发作频率和发作间期癫痫样放电有关^[6]。既往研究提示PER对整体认知功能和行为没有显著损害。一项纳入18项研究、包含3563例儿童和青少年癫痫患者的系统评价发现，PER不会损害整体认知功能和视觉空间技能，而语言记忆略有改善和注意力能力下降^[65]（Ⅱ级证据）。另一项纳入9项研究、包含241例癫痫患者（46%为儿童）的系统评价未发现PER治疗后患者出现系统性认知恶化或改善，提示PER对认知影响为中性^[66]（Ⅱ级证据）。一项纳入62例3.2~66.8岁（<18岁占比32.3%）癫痫合并ID患者的回顾性观察性研究，PER添加治疗3个月和6个月后患者保留率分别为87.1%和67.7%，且有趋势表明更严重ID患者的平均保留时间更长；53.2%患者发作频率降低^[67]（Ⅲ级证据）。PER对特殊类型癫痫患者的ID/DD可能具有改善作用。如前述6例NR2F1相关BBSOAS患者经PER添加治疗后ID/DD症状均得到改善（Ⅳ级证据）^[37]。一例具有癫痫发作、发育迟缓和生长迟缓特征的GRIA2变异的男孩，在27月龄启用1mg/dPER添加治疗，在滴定期间密切观察嗜睡、易激惹、共济失调等AE情况下，约6个月时安全滴定至最大剂量12mg/d。PER添加治疗7个月后，患者发作频率显著下降，精细运动、视觉、沟通及易激惹等均得到改善^[68]（Ⅴ级证据）。

【推荐意见16】推荐吡仑帕奈用于共患ID/DD的儿童癫痫的单药或添加治疗（证据等级：Ⅱ~Ⅳ级；推荐强度：推荐；共识率：91.11%）。

PER对于儿童癫痫患者应遵循个体化给药，给药方案在不同研究报道中存在略微差别，总体可依据药品说明书，参照《儿童癫痫患者中吡仑帕奈使用的专家建议》^[69]、《吡仑帕奈用于儿童癫痫的亚洲专家意见》^[70]进行。儿童癫痫患者使用PER的给药剂量推荐如下：起始剂量，对于4~12岁、体重≥30kg的儿童，起始剂量为2mg/d；对于体重≥20但<30kg的儿童，起始剂量为1mg/d；对于4岁以下或体重<20kg的儿童，起始剂量为0.5mg/d；特殊状态（如FIRES或SE）可考虑在所推荐起始剂量基础上上调。加量速度、上调剂量间期不少于2周，每次加量增加1个起始剂量。推荐以最低有效剂量维持，推荐剂量范围1~8mg/d。加量速度和维持剂量应根据药物疗效和儿童癫痫患者对药物的耐受程度进行个体化调整。与卡马西平、奥卡西平等EIASM联用时，考虑加快加量速度以调整给药方案。若在服药过程中单次漏服药物，根据PER药代动力学，由于PER半衰期长达105h，患者可等待至预定时间服用下一次剂量。禁用于对PER的活性成份或乳糖过敏的儿童。

总体而言，PER耐受性和安全性良好。前述一项纳入3项RCT、包含372例青少年难治性癫痫患者的Meta分析发现，PER最常见AE为头晕（24.0%）、嗜睡（15.9%）、头痛（11.2%），PER组的AE发生率与安慰剂组之间无显著性差异^[10]（Ⅰ级证据）。另一项纳入8项RCT、包含2764例≥12岁癫痫患者的Meta分析中出现的最常见AE^[71]（Ⅰ级证据）与此研究类似。一项纳入21项研究、包含1968例儿童和青少年癫痫的Meta分析所示，PER因AE停药的发生率为9.2%^[72]（Ⅱ级证据）。另一项纳入7种常见ASM共28项RCT、包含4282例IGE患者的Meta分析显示，在安全性方面，PER最佳（通过任何治疗期间不良事件（treatment-emergentadverseevent，TEAE）衡量）^[73]（Ⅰ级证据）。一项比较12岁以上和12岁以下癫痫患者的回顾性研究显示，两组人群的TEAE发生率无显著性差异（22.7%vs.22.5%）^[74]（Ⅲ级证据）。

此外，在PER治疗的儿童和青少年癫痫患者中观察到包括攻击、敌意、易激惹、愤怒等精神和行为症状AE。如前述包含2764例≥12岁癫痫患者的Meta分析所示，在<1%的PER用药者中观察到攻击和易激惹^[71]（Ⅰ级证据）。在前述包含1968例儿童和青少年癫痫的Meta分析中，PER组易激惹发生率为9.3%^[72]（Ⅱ级证据）。另一项包含1643例（FS1480例，PGTCS患者163例）≥12岁癫痫患者的Meta分析，观察到服用PER患者中敌意和攻击相关TEAE发生率11.6%~19.1%，与敌意和攻击性相关的严重和重度TEAE少见（0.3%~0.6%），并且无论是否同时使用LEV和/或托吡酯治疗，发生率均相似^[75]（Ⅰ级证据）。

研究显示PER的AE发生与剂量、滴定速度相关。一项纳入5项RCT、包含1678例≥12岁局灶性癫痫的Meta分析显示，PER4mg不增加AE风险；PER8mg与头晕和嗜睡有统计学相关性，PER12mg与头晕有统计学相关性^[76]（Ⅰ级证据）。在纳入56项真实世界研究、包含10688例≥12岁癫痫患者的meta分析亚组数据显示，PER快速滴定组的停药率（30%）高于慢速滴定组（12%）^[77]（Ⅱ级证据）。前述包含3563例儿童和青少年癫痫患者的系统评价中，研究者探讨PER对儿童和青少年癫痫行为和精神状态的分析中发现，在患有难治性癫痫的青少年中，除高剂量和/或快速滴定PER外，潜在精神障碍也是发生或恶化精神行为结局（如愤怒、攻击性和易激惹）的危险因素（Ⅱ级证据）^[65]。此外，近50%的患者常被诊断为神经精神疾病合并癫痫^[78]。这些发现提示，在评估PER导致的AE时，必须考虑既往存在的精神和行为合并症^[79]。

由于PER经肝代谢，需要关注肝脏损害患者的用药情况。已有研究显示，PER肝毒性低，不会明显增加肝脏损害的风险。研究表明，在轻度肝功能不全和中度肝功能不全患者中总PER药时曲线下面积（areaundercurve，AUC）分别比肝功能正常患者增加了0.5和2.55倍，其中游离PER的AUC分别增加了1.81和3.28倍^[80]（Ⅳ级证据），故说明书推荐对于轻中度肝损患者PER日剂量不超过8mg。一项纳入194例儿童癫痫患者的前瞻性观察性研究发现，患者的总胆红素水平与PER的体内清除率呈负相关关系^[81]（Ⅲ级证据）。因此，当用于轻中度肝功能不全儿童癫痫治疗时，应考虑减少PER剂量以防止血药浓度过高相关AE，避免用于重度肝损患者。

【推荐意见17】吡仑帕奈总体耐受性和安全性良好，如出现不良事件，可通过剂量、滴定速度调整进行管理。当给予合并潜在精神障碍或轻中度肝功能不全患者时，应考虑适当减少吡仑帕奈剂量、降低滴定速度以降低不良事件风险，避免用于重度肝损患者（证据等级：Ⅰ~Ⅳ级；推荐强度：推荐；共识率：97.78%）。

PER符合一级药代动力学，血药浓度随给药剂量的增加而升高，通常无需开展血药浓度监测。相较于成人，儿童药代动力学有其特殊性，体内药物代谢的速度通常较成人更快。一项纳入2~12岁儿童癫痫患者的开放标签探索性研究评估了PER混悬液的药代动力学特征，并与既往12岁以上患者的研究数据进行比较，发现PER的药代动力学与年龄、体重无关，联用EIASM会增加PER清除率，但这一影响也与年龄无关^[82]。中国一项纳入135例儿童癫痫患者回顾性研究显示，与≥12岁年龄组相比，年龄较小组（<4岁和4~11岁）给予了较高的体重调整剂量，浓度剂量比（concentrationto-dose ratio，CDR）仍较低，该研究同样发现联用EIASM（卡马西平或奥卡西平）显著降低PER的CDR^[83]。提示对于<12岁儿童患者可能需要更高剂量的PER，且需要考虑儿童患者是否联用EIASM。一项纳入80例儿童癫痫的中国回顾性研究也发现，1~4岁患者的谷浓度剂量比是4~≤12岁患者的一半^[84]。此外，多项研究发现，代谢酶基因多态性影响中国儿童癫痫患者的PER血浆浓度。一项纳入102例癫痫患者的前瞻性研究发现，CYP3A4*10中GC基因型患者的PER血药浓度显著高于CC基因型患者^[85]；CYP3A5*3中CC基因型患者的PER血药浓度显著高于CT基因型患者和TT基因型患者^[86]。

不论是儿童还是成人患者，PER治疗有效者的血药浓度差异均很大。在一项纳入763例儿童、青少年及成人癫痫患者的病例对照研究中，达到50%有效患者的PER中位血药浓度为351ng/mL（四分位范围为191~603ng/mL），该研究建议将PER目标浓度设置为200~600ng/mL^[87]。而在纳入12岁以上癫痫患者的Ⅲ期临床试验及回顾性研究中，应答患者的血药浓度范围分别为180~980ng/mL^[88]和85~1500ng/mL^[89]。一项纳入6月龄~16岁儿童癫痫的回顾性研究结果显示应答者与非应答者间的血药浓度无显著差异^[90]。另一项回顾性研究也表明应答者与非应答者间的CDR无显著差异^[74]。此外，有研究发现PER血药浓度与AE的发生有相关性。前述纳入763例患者的病例对照研究显示，PER血药浓度>600ng/mL患者的AE发生率是血药浓度<300ng/mL患者的7.9倍^[87]。另一项回顾性研究发现PER血药浓度>400ng/mL的所有患者均出现嗜睡^[90]。然而，在另一项纳入中国80例1~12岁儿童癫痫的回顾性研究发现，有AE和无AE患者之间PER浓度无显著差异^[84]。对于中国儿童癫痫PER血药浓度与AE的相关性有待进一步研究探寻。

2008年ILAE关于治疗药物监测的立场文件所示：当患者个体达到预期的临床疗效时，确定个体治疗浓度，该浓度可在随后的时间用于评估药物响应变化的潜在原因^[91]。需要强调的是，临床决策绝不能仅根据药物浓度，而是综合考虑患者病史、合并用药、临床体征和症状的信息，以及任何相关的其他实验室信息等因素。此外，根据该立场文件，在有充足临床数据前提下，建议为患者建立个体参考值^[91]，以实现更为精准安全的治疗管理。

【推荐意见18】对于儿童癫痫患者，应用吡仑帕奈可不常规进行血药浓度监测。若存在4岁以下、CYP3A5*3、CYP3A4*10基因多态性、联用EIASM、出现严重不良反应等因素时，可根据患者的个体化情况并结合医疗机构条件进行血药浓度监测（推荐强度：推荐；共识率：97.78%）。

本共识以循证医学为依据，通过系统文献研究与专家论证方法，围绕吡仑帕奈在儿童癫痫各发作类型、4岁以下儿童、综合征治疗中的疗效，以及给药方案、安全性管理和血药浓度监测等临床关键问题，提出了较为全面且具针对性的指导建议。期待未来更多详实的研究数据与丰富的临床实践经验，能进一步优化吡仑帕奈在儿童癫痫治疗中的应用，推动儿童癫痫诊疗水平迈向新高度。

利益冲突声明  所有作者无利益冲突。本专家共识旨在通过制订策略、提供循证框架来帮助临床医生进行临床决策，不具法律效力。医生必须根据患者的个体情况选择最适合的治疗方案。遵守这些意见并不能确保患者在每种情况下均能获得满意的治疗效果。

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