《Neuro Oncology》杂志 2024年6月1日在线发表美国、韩国、瑞士、加拿大、比利时的Jessica A Wilcox1 , Ugonma N Chukwueke , Myung-Ju Ahn ,等撰写的《实体瘤柔脑膜转移:SNO和ASCO对临床管理和未来发展方向的共识。Leptomeningeal metastases from solid tumors: A SNO and ASCO consensus review on clinical management and future directions》（doi: 10.1093/neuonc/noae103. ）。
柔脑膜转移越来越被认为是一种可治疗的，但通常无法治愈的晚期癌症并发症。随着现代癌症治疗方法延长了转移性癌症患者的生命，特别是脑实质转移患者的生命，针对实体瘤柔脑膜转移患者的治疗选择和临床研究方案也同样发展到提高特定人群的生存率。最近在临床研究、早期诊断和药物开发方面的扩展产生了新的未解之谜。这些包括脑膜转移生物学和首选动物模型，现代癌症人群的流行病学，确保新的脑膜转移诊断的有效性和可及性，多模式治疗方案的最佳临床实践，临床试验设计和反应评估的标准化，以及值得进一步研究的途径。
在神经肿瘤学会（ the Society for Neuro-Oncology，SNO）和美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology,ASCO）的支持下，一个由研究和管理脑膜转移的多学科专家组成的国际小组聚集在一起，就这些紧迫的问题达成共识，并为未来的发展方向提供路线图。我们希望这些建议将加速柔脑膜转移领域的合作和进展，并作为进一步讨论和患者倡导的平台。
引言
柔脑膜转移(LM)一直被认为是实体恶性肿瘤的晚期并发症，几十年来一直在策略上逃避持久的治疗选择。促进癌细胞扩散到脑脊液(CSF)和在这种缺氧、营养匮乏的条件下存活的模糊过程，导致了相对于其他颅内和颅外部位抑制脑膜转移生长的挑战。面对广泛的治疗虚无主义和专家对最佳诊断和管理策略的有限共识，这种疾病状态历来导致患者显著的神经系统致病率和快速死亡率。然而，随着现代肿瘤学治疗延长了癌症患者的生命并改善了对中枢神经系统进展的早期诊断，现在在某些高风险癌症分子亚型的患者中观察到多达五分之一这种先前描述的“罕见”恶性肿瘤阶段。与LM诊断的增加并行的是对脑膜间隙癌细胞生物学的更科学的理解，以及对脑膜肿瘤播散患者2-4个月的历史生存基准提出挑战的创新治疗方案的发展。为了有效地满足这一领域快速扩展的治疗选择和诊断算法的需求，神经肿瘤学会(SNO)和美国临床肿瘤学会(ASCO)为国际专家讨论LM生物学、流行病学、诊断、管理、临床研究、和未来方向(表1)。本共识声明的目的是将LM创新的现代状态整合为最佳临床和研究实践的有凝聚力的建议，并关注关键的未解决的问题和值得重点合作研究的主题。
表1。国际柔脑膜转移协同要点。
生物学
当肿瘤细胞扩散到脑膜并在脑膜内生长时，就会发生恶性肿瘤(图1)。脑膜由脑膜和内蛛网膜组成，环绕中枢神经系统(CNS)并包含循环脑脊液。癌细胞可通过多种途径进入柔·脑膜间隙，包括经脉络膜丛的血液播散、从脑和硬脑膜转移的直接播散、神经周围浸润和经巴氏神经丛的逆行静脉扩张。进入后，柔脑膜癌细胞在脉冲性脑脊液流的驱动下在神经轴上自由循环，它们或以粘附斑块的形式存在于脑、脊髓表面，或以游离细胞或细胞团的形式存在。LM通过脉络膜丛受损的血- 脑脊液(CSF)屏障以及潜在的其他来源接收稀疏的营养物质。癌细胞和某些药物穿过蛛网膜下腔的血-脑脊液屏障在解剖学和功能上都不同于血-脑屏障，考虑到中枢神经系统室中不同的药物渗透性，这具有治疗意义。LM也明显不同于转移到由硬脑膜和外蛛网膜组成的厚脑膜(补充图1)。由于该空间位于血脑屏障之外，因此转移到厚脑膜是轴外的。这些以厚脑膜或硬脑膜为基础的转移最常发生于乳腺癌和前列腺癌，或由于切除脑或硬脑膜转移后的术后厚脑膜播种术。
图1。LM生物学。A .健康人脑脊液由位于脑室(淡蓝色)内的脉络膜丛(红色结构)产生。脑脊液从脑室通过脑和脊髓的蛛网膜下腔循环，并以压力依赖的方式通过蛛网膜颗粒重新吸收进入血液循环。B. LM以贴壁细胞形式生长于脑和脊髓表面，在MRI上表现为增强斑块，和/或脑脊液中自由漂浮细胞，脑脊液细胞病理学检查可发现。这两种状态是高度可塑的，由未知因素维持。LM产生一系列干扰脉络膜丛血-CSF屏障功能的因子，使营养物质和有丝分裂原从血浆进入CSF。
考虑到这些疾病部位在生物学、预后、血液供应和治疗方面的巨大差异，厚脑膜转移在此不作综述。LM具有独特的生物学特性，使其能够在缺乏氧气、微量营养素和传统血液供应的微环境中茁壮成长集中研究转移到和在脑膜内扩散的机制，脑膜癌细胞生存和治疗耐药性的独特驱动因素。和肿瘤扩散的鞘内免疫反应，通常落后于转移到脑实质和其他颅外部位。与扩散到柔脑膜的系统性癌症相比，原发性中枢神经系统肿瘤的LM可能具有不同和/或重叠的机制。从历史上看，机制工作有限的一个主要潜在原因是缺乏遗传上可处理的LM临床前模型。最近，通过使用通过体内反复选择产生的癌细胞系，部分地克服了这一点。这种细胞既能在缺氧微环境中存活，又能在脑池内注射后优先扩散到柔脑膜而不是其他器官系统。它们概括了人类疾病，并允许在临床前模型中对LM表型进行可重复的检查向动物模型内注射。柔脑膜来源的细胞系可以增强对特异性隔室转移（ compartment-specific metastatic processes）过程的控制和操纵。然而，这种方法并不能捕捉到转移到中枢神经系统的自然过程。此外，同种异体移植与异种移植小鼠模型的选择具有特定的优点和缺点。
具有相同动物来源细胞系的同种异体移植动物模型在免疫能力强的宿主中提供了可靠的移植组织生物相容性，但可能需要对人类样本进行广泛的探索，以识别癌症生物学的物种间差异。另外，患者来源的异种移植物，将人类癌细胞系移植到免疫抑制或人源化的动物模型中，以牺牲完整的宿主免疫调节为代价，保留了一定程度的人类癌症基因组完整性。在一系列动物模型的实验设计和每项LM研究的复制中接受这些独特的挑战，将有助于提高临床前结论的可靠性和进一步临床探索的途径选择。
临床CSF收集提供了在人体尺度上对LM进行询问和验证小鼠模型中观察结果的机会。这些脑脊液标本提供了进入免疫和肿瘤细胞以及可溶性配体、核酸和代谢物的细胞环境的途径。然而，各机构CSF银行政策之间存在很大的异质性，CSF样本采集、分离、保存和运输程序缺乏标准化。这些步骤对于防止样品降解和保存分析前变量至关重要，初始样品处理和处理缩小了后来研究选择的范围。适当执行这些程序的资金也往往有限，使这些丰富的信息来源未得到充分开发。为了在原发性脑肿瘤中解决这一问题，神经肿瘤学反应评估(RANO)小组最近发布了神经胶质瘤患者脑脊液取样研究指南。LM研究界将受益于类似的国际公认的生物标本处理指南，我们将其作为附录(附录1)提供。为了进一步探索LM病理生理学和潜在的治疗靶点，我们的共识小组支持系统收集系列CSF和理想配对的血液样本，这些患者在临床上需要CSF采样。
在可行的情况下，当怀疑有LM时，应让患者同意生物材料取样方案。虽然目前的实验性脑脊膜研究严重依赖脑脊液生物标本中的恶性细胞，但这种方法未能捕捉到漂浮和粘附的脑脊膜细胞群之间潜在的内在差异。柔脑膜活组织检查和尸检研究是研究人类标本中这第二种细胞群的唯一手段，这两种方法在目前的临床实践中都极为罕见。通过先进的基因组学、蛋白质组学和代谢组学方法，新鲜尸检方案（warm autopsy programs ）代表了一个有价值的、未被充分利用的机会，可以提供高质量的、多样化的转移性标本，以进一步研究柔脑膜的进展。尸检规范化组织获取协议，以及与患者及其医疗人员就临终偏好进行及时、深思熟虑的讨论，将促进临床研究和药物开发的快速尸检项目的发展（standardization of autopsy tissue-procurement protocols, as well as timely, thoughtful discussions with patients and their caregivers about end-of-life preferences, would facilitate the growth of rapid autopsy programs for clinical research and drug development.）。
流行病学
LM的发病率很难量化。大规模人群和基于尸体解剖的分析提供了每种癌症亚型脑转移发生率的估计。然而，缺乏关于LM最基本的流行病学特征(例如致病率、生存率、死亡原因)的可靠数据，因为没有专门针对LM进行这种全面的调查，而且现有的调查使用的诊断标准相对不敏感，往往不一致。较小的机构回顾和尸检研究表明，晚期恶性肿瘤的LM发病率在小细胞和非小细胞肺癌中约为9-25%，在乳腺癌中约为5-20%，在黑色素瘤中约为6-18%。
更难以捉摸的是，LM的预后是由年龄、肿瘤组织学、分子特征和临床特征等因素分层的。在脑转移留患者中，尽管对中枢神经系统扩散的治疗有所改善，但存在的LM仍然是低生存期的独立预测因子。解决LM治疗和预防的重要问题的研究不仅依赖于发生率和结果的高质量数据，而且还依赖于这些终点如何被常见和预后重要变量修改。2-4个月的“历史中位生存期”适用于所有新诊断的LM患者，并在该患者群体的许多临床试验中作为生存基准(通常不恰当)。然而，尽管LM通常是不治之症，但现代治疗方法在脑脊膜无进展和总生存期方面引入了更多的异质性，某些患者群体远远超过了这一历史生存估计。因此，与患者的预后讨论和临床试验的设计不应依赖于过时的“一刀切”的生存估计，需要大量的、基于当代人群的数据来为这一主题提供更多的粒度（granularity ）。
考虑到三级癌症中心之外的LM相对罕见，需要多中心合作来大规模解决这些问题。建立LM患者的多国注册，包括广泛的患者和癌症特异性变量，将产生足够数量的代表性受试者，以更好地了解生存趋势并通过预后因素分析结果。这样一个具有统一收集数据的注册表，也可以作为临床试验设计中基于癌症亚型的中位生存基准的现代“合成”对照组。使用基于注册的合成对照将需要足够的患者人数，并根据关键人口统计学数据(如分子标志物、功能状态、新诊断的LM与复发的LM、并发脑转移)分层，以最大限度地提高可靠性，同时需要注意的是，应在随机对照研究中对治疗意义的发现作进一步评估。纳入精心策划的血液、脑脊液和同时存在的脑实质转移的生物储存库，将为研究脑和脑膜转移的差异生物学和LM的潜在治疗靶点提供有价值的标本，应该是医疗机构、政府和基金会的优先资助来源。需要在后勤方面面临若干挑战，包括适当的知情同意程序、财政和组织支持以及严格的登记设计和数据监测程序，但在其他疾病国家已经存在成功的模式。
诊断方法
放射影像学
在轴位对比增强成像上，经常检测到LM，但不是全部，表现为线状或结节状沉积，覆盖颅神经和脊神经、脑沟、小脑叶和脊髓(图2)柔脑膜沉积可呈弥漫性或局灶性。脑和全脊柱磁共振成像(MRI)是优于计算机地形(CT)扫描的首选方式，因为它具有更高的分辨率。然而，由于(1)定义不清且通常较小(< 5mm)的沉积物，(2)由于厚的2D图像切片，间隙和患者位置导致的扫描间变异性，(3)有时仅在T2加权图像上可见非增强疾病的出现，以及(4)不同设施进行的MRI之间的技术差异，因此LM的一致性放射影像学测量（Consistent radiographic measurement）充满挑战。
图2。LM患者的典型MRI特征。A. MRI脑轴向T1-MPRAGE对比后图像显示右侧额顶叶沟(蓝色箭头)厚的脑沟增强。B. MRI脑轴向T1-MPRAGE对比后图像上线性模糊强化和小脑叶结节(黄色箭头)。平滑的柔脑膜增强也可覆盖后颅窝的颅神经。C. MRI腰椎矢状位T1造影后图像上，髓圆锥和马尾(红色箭头)平滑广泛增强。D. MRI腰椎轴向T1造影后图像上马尾神经根(紫色箭头)增强和团块。
LM神经影像学的标准化是一个急需但又有争议的话题。脑实质转移和颅外转移更容易被定义为目标和非目标病变，可以纵向测量，而LM代表更模糊的疾病状态，无法量化。RANO轻脑膜转移委员会(LANO)，在努力标准化LM测量的研究方案中，发表了一项关于临床试验中多模式LM反应评估的共识建议，其中包括神经学检查，CSF细胞学变化和影像学反应的补充评估。该共识声明提出了一种可重复的成像记分卡以及轴位MRI方案的工作指南，包括仅使用1.5和3T MRI扫描仪，基线和随访检查时MRI扫描仪的一致性，具有各向同性1mm体素的3D T1后对比图像，允许对脑和脊柱系列进行三维重新格式化，重新格式化的层厚为3mm，以增强对小沉积物的检测。RANO工作组还讨论了对比增强后T2加权图像的潜在价值，以更好地捕获不强化和浅表脑脊膜沉积物，尽管目前尚未推荐该序列用于常规评估。在最初的治疗 LMLANO反应标准提案发表后，欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)脑肿瘤小组(BTG)寻求探索LANO MRI记分卡的可行性，发现神经肿瘤学家和神经放射影像学家都没有达成可接受的观察者之间的协议，部分原因是记分卡的复杂性和缺乏系统的用户培训通过EORTC-RANO联合验证研究，提出了一种改进的、简化的MRI记分卡，改善了总体反应评估的一致性(Kappa = 0.44)，但仍然适度MRI协议的标准化，中枢成像审查，以及对局部MRI评估的充分培训，理想情况下由委员会认证的神经放射影像学家进行培训，被认为是实现更好的互连可靠性和可重复性的途径。我们同意上述建议，并认为有必要进一步优化这些响应评估标准。我们还警告不要使用有限序列的缩短MRI扫描，通常在临床环境中优先考虑以最大化效率，因为分辨率质量较差会妨碍充分的放射影像学解释，特别是脊柱影像。成像技术的进步，如深度学习重建、采样过疏（undersampling）和其他加速技术，应该在临床可行的时间内获得高质量的3D图像。
虽然癌症患者的柔脑膜强化通常是转移性疾病的结果，但脑脊液取样可能是区分LM与其他放射学模拟的必要条件，如免疫检查点抑制剂相关的格林-巴利综合征或早期脑缺血。然而，“仅在影像上的（radiographic-only）”LM的概念是一个真正的临床实体，与CSF阳性疾病相比，具有潜在的不同生物学和预后，并在“诊断方法:液体活检”中进一步讨论。临床医生还应注意同时使用抗血管生成药物(如贝伐单抗)时与肿瘤相关对比剂增强的损害，因此对成像为-阴性但体征或症状为LM的患者进行确证性脑脊液取样。
液体活检
通过脑脊液的细胞病理学检查来识别癌细胞是LM诊断的常规金标准，无论是临床实践还是研究方案的登记。这种方法提供了恶性细胞存在与否的定性评估(图3)，并且在病理学实验室的可及性方面具有吸引力。然而，现有的研究描述了MRI序列与脑脊液细胞学的诊断效用，虽然大多数质量较差，但表明这两种诊断技术之间的相关性较差。第一次评估时，标准细胞学方法的诊断敏感性在50-90%之间，因此，在初始阴性结果的情况下，建议进行第二次(很少的要第三次)CSF分析，以提高诊断率。假阴性结果的常见原因包括疾病负荷低、CSF容量不足(小于5-10 mL)以及由于细胞降解导致处理延迟超过30分钟。采集靠近异常强化区域的脑脊液也可提高诊断率。在临床可行的情况下，脑室或脑池脑脊液采集可被考虑用于仅颅内增强和腰椎取样阴性的患者。在某些情况下，病理医师并未确认为“恶性”细胞，而是进一步确认为“可疑”或“不典型”细胞，进一步阻碍了诊断的清晰度。脑脊液细胞学也不能提供任何癌细胞负荷的定量测量，而这可能是治疗反应的指示性指标。
图3。乳腺癌继发LM患者脑脊液的细胞离心涂片。A.低倍镜图像显示丰富的细胞物质和蛋白质沉积物。B.高倍图像显示主要细胞类型:淋巴=淋巴细胞，Gran =粒细胞，Cancer =癌细胞。比例尺= 50mm。
欧洲神经肿瘤学协会(EANO)和欧洲肿瘤医学学会(ESMO) LM共识小组已经建议将LM区分为脑脊液细胞学阳性(确诊或I型疾病)与仅临床和影像学特征(可能或II型疾病)，并回顾性验证了II型LM与较好的结果相关。诊断II型LM所需的腰椎穿刺次数没有明确规定，但EANO-ESMO建议，如果第一次结果为阴性或模棱两可，则在最佳条件下进行第二次腰椎穿刺。
为了满足对强化脑脊液生物标志物的需求，随着无细胞DNA67-71和稀有细胞捕获技术的优化，实验性液体活检技术已经有了很大的发展。这些技术的目的是互补的。循环肿瘤DNA (ctDNA)可通过一系列检测平台检测，从单基因检测到广泛的下一代测序面板，对于中枢神经系统恶性肿瘤，脑脊液中的循环肿瘤DNA (ctDNA)相对于血浆中更为丰富，可以提供有关中枢神经系统转移的新生或获得性遗传改变的有价值信息。
对ctDNA的检测可能受到诸如中枢神经系统转移负荷、取样地点与解剖增强性疾病的接近程度以及相应的DNA数量等变量的影响。此外，实质肿瘤也可能将ctDNA释放到脑脊液中，因此ctDNA提供实质和脑脊膜转移的“净输出”，而不是唯一识别脑脊膜特征。罕见的细胞捕获技术，或者，分离和枚举循环肿瘤细胞(CTCs)使用特异性抗体的标志物表达在癌细胞表面。例如，由美纳里尼硅生物系统公司(Menarini Silicon Biosystems)开发的CellSearch©CTC测试，是唯一获得FDA批准并经临床验证的检测乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌患者外周血样本中CTC的方法与脑脊液细胞学相比，将该方法应用于疑似LM患者的脑脊液分析一再显示出较高的诊断敏感性，与治疗反应相关，并具有潜在的预后意义。
在这些新兴的脑脊液生物标志物被纳入临床实践之前，个体化分析必须经过前瞻性分析和验证，以获得临床实验室检测的CLIA认证。目前，使用这些检测通常只能在高度专业化的中心，进一步受到地点和保险范围的限制。
也需要进一步澄清超敏感ctDNA和ctc脑脊液检查的理想时机。在临床实践中，通常只有在中枢神经系统转移的影像学或细胞学诊断后才会使用这些技术。然而，在中枢神经系统明显传播之前进行脑脊液检查可能会更快地发现早期疾病状态，并启动具有潜在更高反应潜力的中枢神经系统主动治疗(NCT05130840)。先进的脑脊液检测也可能为LM患者提供额外的治疗靶点，并允许以更一致的方式跟踪治疗反应的趋势。类似于使用MRI扫描诊断LM，由各种液体活检技术定义的这种疾病的自然病史可能与脑脊液细胞学定义或MRI定义的LM的自然病史有很大不同。因此，需要确定脑脊液中检测到的CTCs和ctDNA的预后意义，以及实质细胞和小脑脊膜癌细胞之间基因组发现的来源分化。
治疗管理
放射治疗
放射治疗长期以来一直是LM治疗的支柱。在美国，常规的基于光子的累及野放射治疗(IFRT)[conventional photon-based involved field radiation therapy]，如颅脑疾病的部分（partial）或全脑放射治疗(WBRT)或脊柱播散部位的局灶性脊柱放射治疗，用于缓解大块或症状性疾病的部位。剂量分割通常为20-30Gy，分5-10次分割。在欧洲，部分IFRT是颅脑和脊柱水平的首选技术，而WBRT很少提供。然而，由于LM累及整个神经轴，对柔脑膜某一区域的孤立放疗不能治疗其余的隔室，因此最终不能充分控制弥散性疾病。因此，IFRT并没有被证明能够可靠地提高生存率，比较LM放射策略的前瞻性试验很少(表2)。常规的基于光子的颅脑脊髓照射(CSI)针对整个神经轴，虽然用于几种儿童柔脑膜癌，但由于对内脏器官的脱靶损伤和椎体的骨髓抑制，对成年患者的毒性可能太大。与IFRT相比，质子CSI提供了优越的柔脑膜疾病控制和提高患者生存率的能力，因为它能够减少柔脑膜传播的所有部位，在I/II期研究中具有相当的毒性特征。新诊断或复发/难治性LM患者之间质子CSI输送的理想时机仍有待确定，尽管通过CSF CTC和CSF ctDNA定量定义的疾病负荷低的患者通常具有较好的结果。质子CSI对血脑屏障和血CSF屏障通透性等因素的影响，与全身治疗联合时的潜在协同作用或毒性增强，以及对CSF微环境的改变也值得进一步研究。应该研究持续改进放射传递以优化疾病控制，同时最大限度地减少对正常组织的影响，例如优化剂量和体积以实现肿瘤协同功能平衡，以及利用肿瘤和微环境生物学来提高治疗比例的多模式方法。质子CSI的一个主要限制因素是患者的可及性，因为这种放射技术目前只能在经过充分从业人员培训的专业质子中心使用。新的基于光子的技术可以最大限度地减少脱靶毒性，例如体积调强电弧疗法(VMAT)，虽然比质子中心更容易被社区使用，但在常规考虑用于成人之前，需要进一步的安全性前瞻性研究。即使使用质子，仍然可能发生常见的与辐射相关毒性，如疲劳和细胞减少，并且可能在大量预处理或老年患者中很明显。在美国，第三方支付者和保险公司对质子CSI的覆盖范围不同，尽管将质子CSI纳入国家综合癌症网络(NCCN)和美国放射肿瘤学学会(ASTRO)指南将有助于最大限度地减少与保险相关的医疗延误。质子CSI神经轴定位的谨慎过程增加了额外的治疗延迟，这可能会对有限生存患者的医疗产生潜在的负面影响。因此，确定LM患者的常规IFRT和质子CSI之间必须仔细考虑患者的功能状态、活动性颅外疾病的程度、医疗目标、及时获得治疗以及替代治疗的可用性。当放射治疗的目的主要是缓解症状管理时，控制有限数量的脑膜结节，或根据NCCN指南，对于疾病风险较低的患者，对疾病症状部位进行IFRT通常就足够了。对于表现状况合理、疾病风险好、颅外疾病具有潜在可控性的患者，其治疗目标是在颅脑脊髓轴内持久控制疾病，在可及的情况下应考虑质子CSI。当提供IFRT或CSI时，还应考虑辐射与全身或鞘内药物治疗的可能相互作用，并有必要的洗脱期以防止附加毒性。
表2。LM放射治疗的前瞻性临床试验。
无论使用质子还是光子辐射技术，评估接受广泛颅内辐射的患者的神经认知结果仍然是一个重要但未充分利用的工具。研究终点设计中正式的神经认知评估和患者报告的结果历史上仅限于放射试验。这些终点也与全身和鞘内治疗的研究相关，特别是现代治疗延长了癌症患者的生存期。神经认知评估也是区分治疗毒性表型与脑脊膜疾病进展表型的必要条件。虽然在LM患者的前瞻性研究中，理想的神经认知评估工具尚未被定义为神经胶质瘤和脑转移，但重要的考虑因素包括监测与无监督评估，使用研究人员与神经心理学提供者进行数据收集的能力，测试的总持续时间和时间点选择。同样，患者报告的结果问卷在其测量的目标结构(例如，生活质量、症状、护理人员评估等)和用户界面(例如，电子邮件、基于应用程序或手写格式)上各不相同，理想情况下应以最大限度地提高患者参与度的方式设计。
全身系统治疗
在所有LM患者中，应考虑在中枢神经系统中具有明显活性的全身治疗的整合，除了放疗和鞘内治疗外，还应考虑替代放疗和鞘内治疗。由于血脑和血csf屏障的限制，面对中枢神经系统的进展，可用的全身治疗选择是有限的。许多小分子酪氨酸激酶抑制剂(109-123)、免疫疗法(124-127)和细胞毒性化疗(128-132)确实具有已知的中枢神经系统外显性，并且可能有助于阻止脑脊膜中的血液重新种植，但只有少数中枢神经系统活性药物在LM中进行了前瞻性评估(表3)。对于许多药物，全身治疗进入脑脊液的外显率可能是剂量依赖性的。以奥西替尼为表皮生长因子受体(EGFR)突变型肺腺癌模型，采用聚焦中枢神经系统反应率和CSF药代动力学分析的剂量递增方案，提供了优化轻脑膜反应率同时平衡毒性的潜在手段。115,123脑脊液药代动力学的巨大价值也适用于较新的抗体-药物偶联物，如曲妥珠单抗德鲁西替康，该药物在人表皮生长因子受体2 (HER2)阳性乳腺癌患者中已显示出强大的脑实质转移反应，并提示柔脑膜活性，尽管这种大型偶联药物的渗透机制尚不明确(或者更确切地说，免疫检查点抑制剂在LM患者中的小型单臂II期试验表明，这些药物是安全的，在多种癌症类型的大量预处理患者中具有令人鼓舞的活性，23,125-127需要在特定组织学的更大规模试验中进一步研究。只要临床可行，还应探索脑和脑膜转移进展的基因组采样，因为这可能会发现脑膜空间特有的靶向突变，并扩大全身治疗选择。136,137应牢记“诊断方法:液体活检”一节中提供的限制。LM患者经常遇到的一个问题是如何在治疗反应中最好地处理神经系统解离。当面临颅内和颅外进展时，建议尽可能优先考虑具有预期中枢神经系统活性的全身治疗。然而，对于这些药物，由于血脑和血-CSF屏障的渗透性不同，通常不清楚脑实质反应与小脑膜活性的相关性，138并且强调了试验设计中探索性脑脊液药动学终点的重要性。在孤立性脑膜轻脑膜进展伴控制颅外疾病的患者中，与-à-vis局部治疗(脑膜轻脑膜照射和/或鞘内治疗)相比，进行全身治疗的最佳时机尚不清楚。在颅内外突破的风险下，犹豫是否调整全身性药物是一个值得关注的问题，但这必须与可能来自外周脉管系统的转移细胞持续重新播种LM的可能性相平衡。更好地了解鞘内、放射和全身治疗的哪种组合将获得最大的协同抗肿瘤活性，同时最小化毒性，这是一个非常重要的问题，值得进一步研究。例如，结合立体定向放射治疗脑实质转移瘤，
表3。全身系统性治疗LM的前瞻性临床试验。
免疫治疗可能与体外反应和附加反应有关，因为免疫调节放疗效果描述良好。在LM的背景下，将同样的原理应用于IFRT (NCT03719768)或质子CSI的效用仍有待探索。同样，正在研究的新型放射增敏剂在脑转移中的作用值得在脑轻脑膜领域进行研究。改善对不同类型全身治疗的轻脑膜反应和耐药机制的理解将指导治疗决策，并且对不同治疗压力下轻脑膜逃逸途径的进一步转化研究是必要的。
鞘内治疗
在过去的二十年中，LM治疗不仅发展为全身给药，而且还发展为鞘内给药(表4)。对于脑脊液流动动力学通畅的患者，鞘内给药通常对漂浮和薄的线性LM沉积物最有效，而体积大和结节性LM (>2-3 mm)往往对这种方法反应较差。传统上，鞘内化疗仅限于少数几种药物，这些药物在20世纪70年代末至21世纪初进行了大量试验:甲氨蝶呤、噻替派、阿糖胞苷、拓扑替康（methotrexate, thiotepa, cytarabine, topotecan）。这些历史性的临床试验都揭示了相似的生存结果，从2-4个月不等，没有一种药物明显优于另一种药物。然而，随着新的癌症治疗方法和对中枢神经系统转移患者临床试验的兴趣重新燃起，鞘内治疗重新进入实验市场。在独立的前瞻性I/II期研究中，曲妥珠单抗、纳武单抗、和培美曲塞（trastuzumab, nivolumab, and pemetrexed）的鞘内制剂均显示出合理的安全性，与历史对照相比，有更高的生存期。一项完全纳入的随机III期研究显示，在全身药物治疗中加入鞘内脂质体阿糖胞苷具有延长脑膜无进展生存期的优势，尽管该药物由于生产问题已被停用。鞘内帕妥珠单抗(NCT05805631)、免疫检查点抑制剂(NCT03025256、NCT05112549、NCT05598853)、免疫效应细胞(NCT05809752、NCT03696030)和使用排铁剂（deferoxamine ）(NCT05184816)的研究正在进行中。脑室室内放射免疫治疗的应用也出现了，131-I-omburtamab在原发性和继发性柔脑膜脑瘤患者中显示出生物活性，然而该疗法未能达到FDA批准用于髓母细胞瘤的要求。一项关于铼-186纳米脂体（nanoliposomes）在实体瘤LM患者中的研究(NCT05034497)仍在积累患者，该治疗方法最近被FDA批准用于治疗乳腺癌LM患者的孤儿药指定。
表4。鞘内治疗LM的前瞻性临床试验。
近十年来对鞘内药物开发的重新关注伴随着药物选择、剂量和研究方面的几个未解问题。哪些经FDA批准用于全身应用的药物应该优先用于鞘内再形成（reformulation）:那些没有强大CSF穿透的药物还是那些在柔脑膜中有充分科学依据的药物?在正确的临床背景下，这两种情况都是进一步研究的合理依据，然而，人们必须考虑药物活性是否可能被独特的脑膜免疫景观和缺氧、低pH脑脊液微环境所改变。我们如何简化临床前试验，以确定剂量策略并转换为安全的人体起始剂量?人体等效剂量通常是根据动物模型中未观察到的不良反应水平的异速缩放来估计的然而，鞘内腔室体积、药物半衰期和脑脊液清除率的复杂性进一步复杂化了物种之间简单的剂量转换。哪些最佳临床实践适用于鞘内给药量、悬液和制备?是否所有患者在给药前都需要动态鞘内放射性同位素CSF血流检查?我们同意，在没有临床怀疑脑脊液阻滞的情况下，常规脑脊液血流检查是不必要的，并且在没有明确临床价值的情况下会增加不必要的延迟风险考虑到这两种情况缺乏鞘内药物外显性，如何最好地管理并发脑实质转移或结节性轻脑膜疾病的患者?随着我们更多地了解脑脊液微环境的细微差别以及全身疗法的发展，预计小脑膜室药物递送的应用将会增长。
共识组赞成进行临床研究和转化项目，以建立新兴鞘内治疗的药代动力学和药效学指标。就像所有其他癌症患者一样，I/II期试验的安全性和初步疗效结果应在LM患者的III期试验中得到确认。
外科干预措施
LM患者使用的两种神经外科装置是脑室通路装置(如Ommaya贮液囊)和颅外脑脊液分流器，包括脑室腹膜导管、脑室胸膜导管、脑室心房导管和腰腹膜导管。虽然这些设备在LM患者中有不同的用途，但设备放置的最佳时间和在最佳临床和研究实践中的作用因临床医生和机构的偏好而有很大差异。
与连续腰椎穿刺相比，Ommaya储液囊有几个关键优势，不方便频繁采集脑脊液和给药。对于患者来说，Ommaya储液囊有助于减少与脑脊液通路相关的焦虑和不适，避免腰椎穿刺固有的并发症(例如，硬脊膜穿刺后头痛、腰痛、神经根病)，并避免抗凝支架的需要。对于临床医生来说，Ommaya储液囊可以更频繁和可靠地监测脑脊液细胞学治疗反应。重要的是，与腰椎穿刺给药相比，由于脑脊液脉动流和重力影响的原理，脑室内给药改善了药物通过鞘内间隙的传播。在一项研究中，与腰椎给药相比，脑室内给药与生存率的提高有关，这项研究在很大程度上控制了这两组患者之间潜在的混淆功能状态差异。这些好处也延伸到临床研究，在治疗药物试验的情况下，需要及时和可靠的脑脊液取样进行药代动力学建模。
从历史上看，估计约有10%的患者出现与Ommaya储液囊放置和使用相关的并发症，其中高达15%的患者出现围手术期或延迟性细菌感染。更多的现代出版物表明，与Ommaya植入和重复通路相关的并发症风险大大降低(1.8-9.8%)，需要在<5%的患者中进行Ommaya再置。当代与Ommaya相关并发症包括感染(围术期0.9-2.7%对比延迟2.8-3.8%)、围术期出血(0.9-6.4%)、Ommaya功能障碍(围术期1.1-2.8%对延迟性的0.9%)、伤口破裂(1.8%)和导管通道的脑白质病/水肿（heter tract leukoencephalopathy/edema (1.8）(1.8%)。
在经验丰富的外科医生和无菌进入技术的帮助下，这些风险可以减轻。另一个重要的考虑因素是用于诊断目的的癌细胞计数和腰椎和脑室内取样之间的药物测量的固有差异，这在临床和研究实践中应予以考虑。
考虑到风险效益分析和制度实践的差异，在Ommaya储液囊选址的指示和时机方面缺乏共识。在接受鞘内化疗的患者中，预期频繁的腰椎穿刺评估，以及在临床研究环境中，特别是在具有适当临床专业知识的大型医疗中心，应强烈考虑早期放置Ommaya储液囊。
另外，颅外脑脊液分流术是一种纯粹的姑息性装置，旨在缓解脑积水和颅内压升高相关症状。在那些有症状性颅内压升高的患者中，颅外分流术可以缓解80%以上的患者的症状，并允许大多数患者继续接受癌症定向治疗。脑脊液导流装置的主要缺点是大约15-20%的并发症风险(如感染、硬膜下水肿/血肿、功能障碍)和随后的鞘内化疗相关的挑战。如果使用可编程的颅外分流器，并能手动调节分流器，则可随后进行鞘内化疗，但在恢复分流器引流之前，没有数据确定分流器”空转（idling）”的适当时间。因此，对于鞘内治疗的临床研究方案，我们强烈反对同时放置颅外脑脊液分流器，因为这可能导致药物分布不均、腹膜并发症和研究终点测量的改变。
临床实践中脑脊液分流的时机应通过仔细检查症状和颅内压测量、患者偏好、神经外科专业知识和护理目标来确定。通过Ommaya或腰椎穿刺去除脑脊液来暂时升高颅内压通常只能作为永久性脑脊液转移的桥梁。神经轴照射对颅内压动态的影响，以及对高危患者分流器放置时机的影响更为复杂。根据放射性同位素血流研究评估，对脑脊液阻塞的颅内或脊柱部位进行放疗可改善一定比例患者的脑脊液血流。因此，对于未确诊或怀疑颅内压升高的无症状患者，无需预防性分流。然而，颅脑照射也可能引起头痛、恶心、呕吐，通常以皮质类固醇反应性和有时压力依赖性的方式，这类患者可能受益于腰椎穿刺，以确认和降低颅内压。
临床试验设计
专门针对LM患者的临床试验既可行又迫切需要。该患者群体的试验设计远未标准化，由于该疾病状态的相对罕见以及上述与诊断敏感性相关的挑战，在患者群体、终点选择和反应可评估性方面存在较高的试验间变异性。
就患者群体而言，临床研究人员根据CSF细胞学阳性、神经影像学研究或两者兼而有之，对LM的定义各不相同。脑脊液细胞捕获技术虽然比脑脊液细胞学更敏感和可量化，但在该技术在临床研究平台上取代脑脊液细胞学之前，需要验证和广泛可用。LM患者的治疗方案应鼓励纳入CSF CTCs和CSF ctDNA作为探索性终点，以更有前瞻性地验证这些分析。试验可以设计为篮子研究，为来自任何实体肿瘤恶性肿瘤的LM患者提供入组，或仅限于特定的癌症亚型，以研究更统一的患者群体。在I期研究中，当研究的目的是评估安全性时，纳入标准和感兴趣癌症的广泛资格是合理的。然而，对于评估疗效的II/III期研究，更严格的资格要求，包括完整的LM诊断检查(即基线临床，影像学和CSF评估)和对孤立癌症类型的限制，是首选，因为这些将引入较少的分子和治疗异质性到结果测量中。在这种情况下，应尽可能鼓励多地点合作和随机对照研究，以加速研究的执行并提高研究结论的可靠性。
患者注册和药物启动的速度也至关重要。鉴于LM在未经治疗的情况下进展迅速，筛查研究和开始治疗的延迟(即14-21天)可能对其他神经肿瘤疾病是可以接受的，这对LM是有害的，可能导致患者甚至在开始研究之前就出现临床恶化。这在需要预先放置Ommaya储液囊或在复杂放射治疗计划的试验中尤为重要。就LM临床试验的研究目标而言，总生存期这一主要终点历来被选择在柔脑膜反应之上。这与绝大多数关于脑实质转移瘤和颅外恶性肿瘤的研究相反，在这些研究中，客观反应测量提供了更多关于药物反应和持久性的粒度。由于LM中缺乏有效的反应措施和评估LM中“反应”的固有挑战，选择生存获益提供了最客观的结果测量和其他研究之间的可比性。LANO和EORTC BTG共同努力标准化脑膜反应评估，已经验证了用于临床试验的MRI记分卡，如诊断方法:放射影像学部分所述。LANO提议的LM反应评估的所有组成部分还需要进一步验证和可能的改进，不仅包括放射影像学变化，还包括细胞学反应、临床检查和皮质类固醇使用。
鉴于LM是一种区划性疾病（compartmentaldisease），临床试验设计中的治疗干预也必须考虑其他中枢神经系统转移和颅外疾病的状况。例如，正在研究的治疗方法是否也能治疗脑实质转移和全身性疾病，还是像鞘内治疗和某些放射治疗那样是一种隔室特异性干预?在具有中枢神经系统生物活性的全身治疗的情况下，选择无进展生存期作为研究终点，注意区分进展部位，以及颅内进展是否来自实质转移或脑轻脑膜转移，在LM反应评估的适当验证后将是合理的。在局部治疗的情况下，如何允许纳入全身治疗，这将如何影响反应终点的可评估性?考虑到与局部治疗相关的毒性和脑膜轻症进展的症状经常重叠，因此归因可能具有挑战性，在这些情况下，是否应将神经症状负担作为反应终点考虑?同样，系统治疗试验应该有预先指定的分析，以允许中枢神经系统隔室特异性治疗（放疗和/或鞘内治疗)用于研究中颅内进展的患者，否则他们的全身性疾病会受益。
鼓励包括大型医疗机构在内的多中心研究将有助于加快患者入组，防止因累积缓慢和资金撤回而导致的早期终止。虽然随机对照研究应该受到鼓励，只要预期有足够的患者入组，但近期的历史并不鼓励我们期望随机研究中有足够的患者入组，以提供足够的患者数量来询问有关预后变量的关键问题，如特定组织学，分子亚型，甚至年龄或表现状态。使用精心设计的注册试验，采用倾向评分匹配等统计技术，可能为随机对照试验提供有用的替代方案-合成对照。此外，包括脑转移患者评估的方案应包括，只要可能，LM患者的门组（dedicated arm）加上脑脊液的探索性药代动力学分析，以更好地识别具有强血-脑脊液屏障穿透能力和进一步集中研究潜力的药物。
新疗法
针对实体瘤患者的大型II/III期学术和制药行业赞助的试验数量使专门针对中枢神经系统转移的方案数量相形见绌。因此，倡导将LM患者纳入这些研究，无论是作为个体还是探索性队列，都应该继续。然而，即使在更现代的靶向和免疫刺激疗法的情况下，柔脑膜疾病控制的持久性仍然是短暂的，可能是由于柔脑膜癌细胞生物学的内在细微差别，稀疏和免疫抑制的脑脊液微环境，以及药物递送的屏障限制。因此，更有效地根除LM的关键可能在于操纵促进脑膜间隙转移韧性和耐药性的独特机制。
目前正在开发的针对柔脑膜的独特研究方法(表5)一般可分为四类:针对柔脑膜癌细胞代谢的翻译方法，增强LM与肿瘤细胞相互作用的治疗方法，局部免疫微环境，脑室内递送放射性颗粒，以及重新配制/缀合药物，以增强通过或绕过血- CSF屏障的递送。除此之外，还有大量研究将研究性或FDA批准的系统性治疗应用于中枢神经系统转移队列，无论是单独治疗还是联合放疗，以更好地阐明脑和人脑膜反应。
表5。LM新疗法的前瞻性试验。
为了加速柔脑膜新疗法的开发和测试，肿瘤内科、神经肿瘤学、放射肿瘤学和核医学的倡导和合作必须继续支持和发展研究者在这一领域发起的研究。
结论
由于临床前疾病特异性模型的改进、分子和免疫介导治疗策略的扩展、颅脑脊髓放射技术的改进以及癌症组织、慈善支持系统、临床医生、科学家和患者优先考虑该领域的科学研究，我们对LM生物学和管理的理解在过去十年中呈指数级增长。目前，部分LM患者的生存几率已经超过了历史水平，虽然仍被认为是一种基本上无法治愈的疾病，但超越历史姑息治疗方法的持久治疗选择似乎是可以实现的。在这一癌症创新的现代浪潮中，必须继续努力优化和标准化生物标本处理，临床反应标准，以及LM研究的最佳研究实践。开发具有人口统计学和癌症特异性变量的去识别国际LM注册表,将提供有关该疾病按癌症类型的自然史的丰富有价值的信息，并可能为临床注释生物标本共享提供可行途径，以进一步研究和药物发现。临床试验执行方面的多机构和国际合作对于支持研究人员发起的和制药公司赞助的针对LM患者的随机试验的扩展至关重要.
