痴呆(dementia)是一种以获得性认知功能损害为核心，导致患者生活、学习、工作和社会交往能力明显减退的临床综合征。阿尔茨海默病(Alzheimer sdisease，AD)是痴呆的主要类型，它是一种隐匿起病、进行性发展、致残乃至致死的神经退行性疾病，以记忆等认知受损、生活能力下降为主要表现，β淀粉样蛋白沉积(老年斑)和Tau蛋白过度磷酸化(神经原纤维缠结)为其典型病理特征^[1]。AD正在影响着世界范围约5000万人，预计2050年AD患病人数将达1.5亿^[2]。2021年发表的我国一项大型流行病学调查结果显示，≥60岁老年人群中痴呆患者约1507万人，AD患者983万人^[3]。遗忘型轻度认知障碍(amnestic mild cognitive impairment，aMCI)是AD的早期阶段，患者表现为与其年龄不相符的认知损害，而日常生活能力尚可。在aMCI阶段及时干预延缓其向痴呆转化，对AD患者进行有效治疗尤为重要。

近年来，关于AD的大型药物临床试验均因不良反应、中期疗效不达标等原因宣告失败^[4]。目前临床使用的5种通过美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准的药物对认知功能改善作用十分有限，更无法逆转AD持续进展^[5]。经FDA批准的新药β淀粉样蛋白抗体Aduhelm(aducanumab)及我国上市的新药甘露特钠胶囊GV-971，虽然临床试验提示有一定疗效^[5]，但最终疗效仍有待验证。

目前，AD的非药物治疗备受重视。多种非药物疗法包括社会心理治疗、认知干预、运动疗法、物理疗法等被证实可促进AD康复^[6-8]，其中物理疗法中的无创神经调控技术被认为是AD治疗新契机。世界神经调控学会将神经调控定义为通过侵入性或非侵入性技术，利用物理性或化学性手段改变神经系统信号传递，调节神经元及神经网络活动，引起特定脑功能改变的生物医学工程技术。针对AD的有创调控技术主要为深部脑刺激，虽然现有证据提示其可改善AD症状，但手术风险高且疗效尚不肯定[9]。无创神经调控是一类非侵入性脑刺激技术(non-invasive brain stimulation，NIBS)，主要包括重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)、经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)、经颅交流电刺激(transcranial alternating current stimulation，tACS)及耳迷走神经刺激(transcutaneous auricular vagus nerve stimulation，taVNS)等，其安全性高、费用低，因而具有广阔应用前景。现有AD治疗研究主要采用rTMS和tDCS两种技术，其在改善认知功能方面取得了一定的进展，具有一定临床参考价值。然而，目前尚缺乏对其相关研究的系统性总结与评价。

本共识总结现有无创神经调控技术辅助AD防治的研究证据，依据技术类别对AD痴呆期及aMCI适宜治疗方法作临床推荐。对于循证证据等级高的治疗方法进行总结，供临床参考。对于证据等级尚不足的技术，总结其应用条件，以便规范临床使用及进一步研究，最后对无创神经调控技术应用前景进行展望。

在PubMed、Embase、CochraneLibrary、webofscience、中国期刊全文数据库(CNKI)及万方数据库，检索从建库到2021年8月24日期间发表的将无创神经调控技术用于AD和MCI治疗的国内外文献。中文检索词：重复经颅磁刺激、经颅直流电刺激、经颅交流电刺激、迷走神经刺激、经颅超声刺激、阿尔茨海默病、轻度认知障碍；英文检索词：repetitive transcranial magnetic stimulation或rTMS、transcranial direct current stimulation或tDCS、transcranial alternating current stimulation或tACS、vagus nerve stimulation或VNS、transcranial ultrasound stimulation或tUS、Alzheimer􀆳sdisease或AD、amnestic mild cognitive impairment或aMCI。检索策略：治疗技术之间为“OR(或)”，AD和MCI两种疾病之间为“OR(或)”，治疗技术与疾病之间为“AND”。

由从事无创调控治疗技术和临床研究工作的研究者，对满足上述入选标准的所有文献进行初步阅读，两人意见不同时听取第三方意见以达成一致。随机伪刺激对照研究、开放性试验均入选，排除以方案形式发表的文献、综述、述评及仅给予单次治疗的不足以供临床参考的研究或个案报道。共筛选出相关文献20篇，包括rTMS在AD中应用8篇，在aMCI中应用4篇；tDCS在AD中应用5篇，aMCI中应用3篇。

综合文献搜索结果，rTMS和tDCS治疗AD和MCI的证据相对充分，包含了证据等级高的随机对照研究，具有一定临床参考价值，tACS、tVNS、tUS方面尚缺乏满足纳入标准的临床试验资料。因此，本共识针对AD痴呆期和aMCI两个阶段，对rTMS和tDCS的应用方法进行推荐，对不同文献采用的治疗方法，以其刺激靶点的不同进行方案归类，临床具体使用建议根据患者情况而定。

rTMS是现有无创神经调控治疗技术中最常用的一种。2019年10月，国家卫生健康委员会发布的“国家精神医学中心设置标准”和“国家精神区域医疗中心设置标准”中，均已将rTMS纳入关键技术清单^[10]。

2.1.1原理概述：

rTMS主要根据电磁感应原理，通过脉冲电流在线圈内产生磁场，透过头皮和颅骨作用于大脑皮层，产生局部微弱电流，改变皮层电活动及神经细胞兴奋性，进而起到治疗作用^[11]。rTMS引起的电流改变可以触发受刺激区神经元发生去极化，产生动作电位，影响刺激区及相关脑区功能。rTMS可以诱导神经可塑性改变，对神经活动产生较为持久的影响^[12-13]。

2.1.2操作方法：

进行rTMS治疗前，应选定刺激靶点和参数，并选用适当的刺激线圈。

(1)刺激靶点：AD和MCI患者认知功能受损，因而常选择认知功能核心皮层区，包括前额叶背外侧(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)、颞叶及顶叶皮层节点作为刺激靶点。常用定位方法包括脑电电极定位和神经导航定位两种。前者根据刺激区和国际脑电10-20电极排列的对应关系来确定。后者基于头部磁共振结构图像或功能图像定位，该方法能够考虑脑结构或功能的个体化差异。基于结构图像，利用神经导航设备构建三维头部模型，通过近红外荧光球进行定位，使导航系统中虚拟线圈与刺激线圈相对应，重建的三维头模与患者头部对应，进而确定头皮刺激点。基于功能图像的神经导航可实现依据脑功能个体化特征定位刺激靶点，较基于结构图像导航更加科学，现已初步用于AD治疗^[14]。

(2)刺激频率：低频刺激(≤1Hz)抑制皮层兴奋性，高频刺激(≥5Hz)则增强皮层兴奋性。对于AD和aMCI患者，通过高频刺激可增强皮层兴奋性，提高局部脑区活动及脑区间连接，改善认知功能。临床实际应用中，抑制刺激靶点活动通常采用1Hz，兴奋刺激靶点活动则常采用5Hz、10Hz及20Hz。

(3)刺激强度：rTMS治疗所用刺激强度通常根据静息运动阈值(restingmotorthreshold，RMT)的百分比来确定，通常为80%~120%RMT，高强度刺激采用100%~120%RMT，低强度采用80%~100%RMT。部分患者可能测不出RMT，可用活动运动阈值(activemotorthreshold，AMT)代替。运动阈值是反映大脑皮层兴奋性的指标。阈值越高皮层兴奋性越低，越低则皮层兴奋性越高。

RMT测定方法：首先应用银(Ag)/氯化银(AgCl)盘状电极，正负极分别置于右侧拇短展肌肌腱和肌腹上，地线贴手腕处。嘱患者保持舒适体位、头部不动并放松肢体，进行单脉冲TMS刺激，线圈置于被检肌肉对侧第一运动皮质的手代表区(M1区)，记录电极置于对侧拇短展肌肌腹上，保持线圈紧贴头皮并与其成切线，以连续10次刺激中5次引出波幅50μV的靶肌运动诱发电位(motor evoked potential，MEP)所需的最小刺激强度作为RMT值^[15]。

AMT测定方法：对M1区进行TMS刺激，让被试在10%~20%范围内收缩侧拇短展肌，连续10次刺激中有5次可诱发波幅200μV的MEP强度即可作为AMT。

(4)刺激线圈：磁刺激线圈包括圆形线圈、8字形线圈、深部刺激线圈等多种。8字形线圈因聚焦性较好，常用于rTMS治疗和RMT、AMT测定。深部线圈可影响到颅内5~6cm深的区域，用于刺激较深的脑区如内侧前额叶。

2.1.3推荐方案：

具体见表1。

(1)AD痴呆期患者

方案一：以DLPFC为刺激靶点。采用国际脑电10-20系统定位左侧或右侧DLPFC，如已采集了患者的磁共振结构图像，可采用神经导航定位；如均不具备上述条件，可采用手运动区向前5cm的方法定位DLPFC。

A：刺激左侧DLPFC，频率20Hz，强度80%RMT，每次1200个脉冲，1次/d，每周5次，连续4周，共20次^[16]。

B：刺激左侧DLPFC，频率20Hz，强度100%RMT，每次2000个脉冲，1次/d，每周5次，连续4周，共20次^[17]。

C：刺激双侧DLPFC，先右后左，频率20Hz，强度90~100%RMT，每次2000个脉冲，1次/d，连续5次，共5次^[18]。

方案二：以双侧后部顶叶皮层(脑电10-20系统P3/P4)和颞叶皮层后部(脑电10-20系统T5/T6)为刺激靶点，频率20Hz，强度100%RMT，每次4000个脉冲，1次/d，每周5次，连续6周，共30次^[19]。

方案三：以大脑后部中线部位的楔前叶为刺激靶点，可基于患者磁共振结构图像进行神经导航定位；频率20Hz，强度100%RMT，每次1600个脉冲，每周5次，连续两周，之后的1个月内可继续采用相同参数进行每周1次的巩固治疗，共14次^[20]。

方案四：以双侧角回为刺激靶点，可基于患者磁共振结构图像采用神经导航定位；刺激先左后右，刺激频率40Hz，强度40%RMT，每次2400个脉冲(每侧1200个)，每周3次，连续4周，共12次治疗。研究显示此方案对于认知功能的增强效果可延续8周^[21]。

方案五：基于AD患者存在多个脑网络异常的特点，可进行额-颞-顶多靶点刺激，使用H2型深部刺激线圈，在确定左侧运动皮层并通过向中外侧方向倾斜线圈测量RMT后，线圈居中并沿鼻-鼻线向前移动6cm；刺激频率10Hz，强度120%RMT，每次840个脉冲，1次/d，每周3次，连续4周，继续可以进行每周1次连续4个月的巩固治疗，共28次^[22]。

方案六：对患者进行静息态功能磁共振成像(fMRI)检查，以记忆功能核心脑区海马为种子区(MNI中心坐标：x=-24，y=-18，z=-18)，基于静息态fMRI图像分析与海马功能连接显著的左侧顶叶皮层团块，以其内相关性最为显著的像素坐标为刺激靶点；刺激频率10Hz，强度100%~110%RMT，每次800个脉冲，1次/d，每周5次，连续2周，共10次^[14]。

推荐意见：现有采用rTMS刺激DLPFC治疗AD的证据相对较多，故优先推荐(方案一)。以顶叶为靶点的刺激方式可参照方案二至四。如单一靶点无效，推荐进行多靶点联合刺激(方案五)。方案六基于个体fMRI图像确定刺激靶点，较基于结构像定位靶点更加精准，但需具备fMRI检查和图像分析基础，可供有相应条件的单位参考使用。

(2)aMCI期患者

方案一：以左侧DLPFC(脑电10-20系统F3)为刺激靶点，刺激频率10Hz，强度110%~120%RMT。

A：每次2000个脉冲，1次/d，每周5次，连续2周，共10次^[23]。

B：每次3000个脉冲，1次/d，每周5次，连续2周，共10次^[24]。

方案二：刺激双侧DLPFC(脑电10-20系统F3和F4)，频率20Hz，强度80%RMT，先左后右，每次1200个脉冲(每侧600个)，每周5次，连续8周，共40次^[25]。

方案三：以右侧额下回为刺激靶点，基于磁共振结构图像进行神经导航定位；刺激频率10Hz，强度90%RMT，每次2250个脉冲，1次/d，连续2d，共2次，研究提示该方案治疗2次即可改善思维速度^[26]。

推荐意见：将上述rTMS方案应用于aMCI治疗，刺激DLPFC治疗的证据相对充分，故优先推荐DLPFC作为刺激靶点，操作方法参照方案一；如患者情况允许长时程治疗，可参照方案二；刺激额下回的方法(方案三)，因尚缺乏多次治疗证据仅做备选，可在刺激DLPFC无效时尝试。然而，由于缺乏随访数据，尚不明确治疗效果持续时间，临床应谨慎参考。

2.1.4注意事项：

(1)rTMS使用强磁脉冲，体内有心脏起搏器、人工耳蜗等金属植入物者不宜使用。治疗前需确保颅内没有金属物及电子植入物，移除珠宝等金属物或头部佩戴的磁性物体(含有磁共振兼容的深部电极或其他安全金属物例外)。

(2)rTMS高频(10~25Hz)刺激有诱发癫痫的风险^[27]，有癫痫病史者慎用。治疗前应避免使用中枢神经系统兴奋药物，以提高治疗安全性。对于正在服用如中枢神经系统兴奋药、氨茶碱、麻黄碱等药物者，高频rTMS刺激可能降低癫痫发作阈值，增加发作风险，应根据具体情况(如服用中枢系统兴奋药种类等因素)，综合考虑风险和获益后酌情使用rTMS。如治疗过程中发生癫痫发作，应立刻停止治疗并妥善处理。对于癫痫患者，建议在接受rTMS治疗前对其所使用药物进行评估。

(3)rTMS治疗过程中可能会出现头痛、刺痛感、耳鸣，头痛考虑与头部肌肉紧张性收缩有关，这些现象往往为暂时性且可逆，在患者可耐受的情况下无需特殊处理。

(4)rTMS脉冲传递会产生轻微的头皮触击感和咔嗒声，应在治疗前向患者介绍和解释治疗过程，消除紧张情绪。

(5)rTMS可能对听力有暂时的影响，治疗过程中可戴耳罩以保护听力。

(6)rTMS刺激靶点为前额叶时，应告知患者治疗期间避免使用含有铁磁颗粒的眼妆或进行头皮纹身，这两种情况可能会导致面部疼痛；有头皮纹身患者，则不建议进行此治疗。

(7)治疗师应密切观察，如患者出现明显副作用，如急性情绪发作、呕吐、眩晕等，立即停止治疗并妥善处理。

2.2.1原理概述：

tDCS通过阳极和阴极两种表面电极将恒定低强度直流电(1~2mA)传入大脑，进而调节皮层神经元活动。tDCS通过改变膜电位极性引起静息膜电位超极化或去极化，从而调节皮层兴奋性。阳极刺激增加皮层兴奋性，阴极刺激则降低皮层兴奋性，刺激结束后皮质兴奋性改变可持续1到数小时。tDCS还可通过调节突触微环境来影响其可塑性^[28]。tDCS对于皮层兴奋性的调节依赖于膜极化水平，而刺激后效应主要是基于皮层内突触的活动。

tDCS电流的密度及其空间分布是影响治疗效果的重要因素。传统2通道tDCS采用刺激电极和参考电极各1个，电流在二者之间形成回路，峰值出现于二者之间，并且tDCS刺激电极长度较长(通常为4~7cm)，严重限制刺激的精确性。高精度tDCS(high-definitiontDCS，HD-tDCS)通常采用多个电极，包括1个中心电极和多个辅助电极，将辅助电极放置在中心电极周围与其形成局部回路，电流局限于中心电极，由此提升刺激的精确性和深度，更有助于改善治疗效果^[29]。

2.2.2操作方法：

对于AD和aMCI患者，tDCS刺激电极通常放置于认知功能受损相关的核心脑区。一般推荐电极电流密度小于0.057mA/cm2，治疗中要求阻抗小于10Ω，导电介质推荐使用生理盐水，放置电极前清洗头皮以减少阻抗，单次刺激时间为20~40min。HD-tDCS的操作略有不同，常用模式设有5个独立通道，1个中心电极置于目标刺激点，周围排列4个极性相反的辅助电极，中心电极为阳极时兴奋(1阳4阴)，为阴极时抑制(1阴4阳)，如此将电流限制在外环电极范围内，增加刺激聚焦性。

2.2.3推荐方案：

具体见表2。

(1)AD痴呆期患者

方案一：以左侧DLPFC为刺激靶点，根据脑电10-20系统F3电极点定位。

A：阳极置于左侧DLPFC，阴极置于右侧三角肌，刺激强度2mA，每次25min，1次/d，每周5次，连续2周，共10次^[30]。

B：阳极置于左侧DLPFC，阴极置于右侧眶上，刺激强度2mA，每次25min，1次/d，每周5次，连续2周，共10次^[31]。

C：阳极置于左侧DLPFC，阴极置于右侧眶上(脑电10-20系统Fp2)，刺激强度2mA，每次20min，1次/d，每周5次，连续2周，共10次，治疗期间可联合记忆训练^[32]。

方案二：

A：短疗程：tDCS阳极置于左侧颞叶(脑电10-20系统T3)，阴极置于右侧额极(脑电10-20系统Fp2)，刺激强度2mA，每次20min，2次/d，连续6d，共12次^[33]；

B：长疗程：采用相同方法，每月刺激10次，连续8个月，共80次，对记忆功能亦有改善效果^[34]。

推荐意见：方案一和方案二均为单靶点刺激，操作简易。临床可根据患者具体情况，选用短疗程或长疗程治疗。但鉴于现有研究无随访资料或随访发现无明确疗效，临床应用应谨慎。

(2)aMCI患者

方案一：以左侧DLPFC为刺激靶点，根据脑电10-20系统F3电极点定位。

A：阳极置于左侧DLPFC，阴极置于右侧眶上，刺激强度2mA，每次30min，1次/d，每周两次，连续5周，共10次^[35]。

B：阳极置于左侧DLPFC，阴极置于对侧三角肌，刺激强度2mA，每次30min，1次/d，连续5d，共5次^[36]。

C：阳极置于左侧DLPFC，阴极置于右侧DLPFC，刺激强度2mA，每次30min，1次/d，每周2次，连续3周共6次^[37]。

推荐意见：采用方案一的几项研究均以左侧DLPFC为刺激靶点，虽然治疗结束后有效，但未进行随访，且样本量小，供临床谨慎参考。

2.2.4注意事项

(1)进行tDCS治疗时，如使用海绵橡胶电极，不要让电极直接接触患者皮肤，应使用含有电解质的介质(如盐水、凝胶或膏状物)润湿海绵，治疗中保持海绵湿润。

(2)电极尽量避开伤口，并避免置于不平整(如疤痕)或有炎症的皮肤区域。

(3)进行tDCS治疗使用较高强度电流时，少数情况下电极会产生皮肤损伤及接触性皮炎，应提前告知被试者如有不适立即报告。Poreisz等^[38]2007年报道了102例被试者共567个tDCS治疗相关不良反应，包括轻度刺痛感(70.6%)、中度疲劳(35.3%)、轻微痒觉(30.4%)、头痛(11.8%)、恶心(2.9%)和失眠(0.98%)，但均属于轻微不良反应，无需特殊处理。

(4)tDCS应用于有大脑金属植入物者应谨慎。金属植入物可能会影响脑内电流流动，导致电刺激过程中局部电流过于集中而引起脑损伤。临床是否使用可依据金属物所在头部位置、大小等情况判断。

综上，既往研究提示，以rTMS和tDCS为代表的无创神经调控技术可改善AD临床治疗疗效。然而，现有操作方案存在样本量小、随机伪刺激对照研究较少、部分研究缺乏随访的局限，有待更多大样本、随机对照、进行随访的研究。

rTMS和tDCS在AD的应用仍然有很大改善空间。基于个体脑功能分析进行靶点定位有望实现更为精准的刺激，进一步改善治疗效果^[14]；鉴于AD与多个脑网络与脑区的异常有关，基于脑影像学研究结果进行多靶点刺激有望提升治疗效率和疗效^[39]。将rTMS和tDCS联合或与其他非调控治疗方法结合可能会产生协同效应，增强治疗效应。应用闭环实时刺激，根据患者神经信号实时变化自适应调整刺激参数，可使治疗参数设置更为合理^[40]。新技术的研发可能会带来新的应用，例如无创刺激皮层下深部结构的时间干扰电刺激(temporally interfering electrical stimulation，TEIS)，其将两组不同频率高频电流输入脑内，于交叉部位形成低频调制干扰场，影响深部脑区。TEIS可在不影响皮层活动的情况下刺激到深部结构，控制小鼠活动^[41]。该技术尚处于研究阶段，用于AD治疗有待验证。