2017年第四版《WHO内分泌肿瘤分类》(以下简称旧版分类)出版以来，基于垂体细胞谱系的垂体肿瘤分类方法被广泛接受，进一步推动了对垂体肿瘤分类研究的深入。首先，随着人们对肿瘤细胞谱系的深入认识和理解，一些新的分类被定义，一些定义不明确的分类被重新认识。其次，"垂体神经内分泌肿瘤(pituitary neuroendocrine tumor，PitNET)"这一命名逐渐被大家所接受，对"垂体腺瘤"这一沿用日久的命名形成了冲击。最后，一些垂体肿瘤的发生、发展机制取得了新进展，如垂体后叶肿瘤、垂体母细胞瘤等。基于以上进展，2022年第五版《WHO内分泌与神经内分泌肿瘤分类》如期出版，反映了近年来垂体肿瘤研究的新理念、新进展。本文将从神经外科临床应用的角度，解读第五版WHO垂体肿瘤分类(以下简称新版分类)。
一、垂体前叶肿瘤
(一)垂体前叶神经内分泌肿瘤
1．"垂体神经内分泌肿瘤"取代"垂体腺瘤"
新版分类将"垂体腺瘤"统一修改为"PitNET"，原因包括：首先，腺垂体激素分泌细胞是神经内分泌细胞，因此来源于该细胞的肿瘤应该属于神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasms，NEN)；其次，腺瘤的定义是腺上皮来源的良性肿瘤，不具有侵袭和转移的特征，但垂体腺瘤异质性强，侵袭性肿瘤约占40%，其侵袭周围结构呈浸润性生长，"垂体腺瘤"这一命名不能反映肿瘤侵袭及转移的临床特征；最后，难治性垂体肿瘤的治疗方法与其他NEN的治疗方法类似。基于以上原因，新版分类将垂体腺瘤统一重新命名为"PitNET"[1]，与NEN分类系统相一致[2,3]，该分类根据肿瘤的部位将NEN分为不同类型。但这一命名方法也有争议，毕竟大多数垂体腺瘤是良性的，PitNET所代表的可能为恶性的含义，相比"垂体腺瘤"更容易引起患者的误解，尤其是无需临床干预的、影像学偶然发现的微小肿瘤[4]。总之，PitNET的应用反映了垂体肿瘤的高度异质性，但仍需进一步的研究以阐明其临床和分子病理学特征。
2．完善了基于谱系的PitNET分类
新版分类仍延续了旧版基于细胞谱系的垂体肿瘤分类(表1)。垂体前叶包括三种谱系的神经内分泌细胞，其中生长激素(GH)细胞、催乳素(PRL)细胞、促甲状腺素(TSH)细胞属于垂体转录因子1(pituitary transcript factor 1，PIT1)细胞谱系，PRL细胞和GH细胞来源于PRL-GH细胞的分化；促肾上腺皮质激素(ACTH)细胞属于T-box转录因子19(T-box pituitary transcription factor，TPIT)细胞谱系；促性腺激素细胞属于类固醇生成因子1(steroido-genic factor 1，SF1)细胞谱系。其中PIT1谱系细胞最为复杂，相对应的PIT1谱系的肿瘤分类也最复杂。
表1
第五版WHO垂体神经内分泌肿瘤(PitNET)分类
新版分类仍然提倡基于免疫组织化学的分层分类方式，首先根据垂体转录因子确定肿瘤谱系，包括PIT1、TPIT、SF1、内皮转录因子2/3(GATA2/3)和雌激素受体α(estrogen receptor α，ERα)[5]；然后根据激素表达来区分肿瘤的类型，包括GH、PRL、促甲状腺激素β亚单位(thyroid stimulating hormone subunit beta，TSH-β)、ACTH、卵泡刺激素β亚单位(follicle stimulating hormone subunit beta，FSH-β)、黄体生成素β亚单位(luteinizing hormone subunit beta，LH-β)、糖蛋白激素α亚单位(glycoprotein hormones common subunit alpha，α-SU)，进一步利用低分子量角蛋白区分肿瘤亚型，包括CAM5.2、CK8/18等[6]；最后利用Ki-67、生长抑素受体、多巴胺受体、O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶等指标结合肿瘤临床信息进一步确定肿瘤的分子特征[7]。同时，肿瘤细胞超微结构分析有助于组织病理检测结果不明确的复杂垂体肿瘤分类，新版分类还强调了与预后相关的细胞谱系和相关临床因素的作用。其中与旧版分类不同的新分类包括如下几种。
(1)PIT1谱系双激素肿瘤：PRL-GH细胞肿瘤、混合性GH和PRL细胞肿瘤、嗜酸性干细胞肿瘤成为独立的PIT1谱系PitNET肿瘤，在旧版分类中前两种肿瘤属于GH细胞腺瘤；嗜酸性干细胞肿瘤属于PRL细胞腺瘤。①PRL-GH细胞肿瘤起源于PRL-GH细胞，约占所有PitNET的1.1%~2.0%和PIT1谱系肿瘤的7%；临床表现类似于致密颗粒GH细胞肿瘤，组织病理检测结果可见肿瘤为单一形态的细胞，同时分泌GH和PRL。②嗜酸性干细胞肿瘤起源于PRL-GH前体细胞，同时具有向PRL和GH分化的能力，约占PitNET的2%和PIT1谱系肿瘤的7%；临床主要表现为高PRL血症，但与单纯PRL细胞肿瘤相比，PRL分泌能力较差(PRL水平/肿瘤体积较低)；组织病理检测可见不成熟的肿瘤细胞，以及特征性的、大小不一的透明空泡(增生的巨大线粒体)。③混合性GH和PRL细胞肿瘤由两种分别表达GH和PRL的PIT1免疫阳性细胞群组成，约占PitNET的1%~4%，占肢端肥大症或巨人症患者的6%~14%，其预后较单纯GH细胞肿瘤或PRL细胞肿瘤差；组织病理检测可见GH细胞和PRL细胞两种形态，其中致密或稀疏颗粒GH细胞+稀疏颗粒PRL细胞多见。
(2)PIT1谱系多激素肿瘤：新版分类将旧版分类中的PIT1阳性多激素肿瘤(即最初的静默3型肿瘤)重新分为两种肿瘤，分别为成熟PIT1谱系肿瘤和未成熟PIT1谱系肿瘤。①成熟PIT1谱系肿瘤临床罕见，临床表现为肢端肥大症或巨人症，甲状腺功能亢进和高PRL血症三种高激素分泌状态的单独一种或不同症状的混合；组织病理检测可见分化良好的肿瘤细胞，其分泌GH、TSH和PRL三种激素的一种或多种。②未成熟PIT1谱系肿瘤起源于PIT1谱系前体细胞，其分化较差[8]，约占PitNET的1%~3%，多为巨大型侵袭性肿瘤，约30%为有激素分泌的功能性肿瘤，其分泌GH、TSH和PRL三种激素的一种或多种。组织病理检测可见核异形，免疫组织化学检测显示70%~80%是多激素染色，至少包括GH、TSH和PRL中的两种激素，但偶有病例只表达一种甚至无激素表达。
(3)未明确谱系的PitNET：多激素肿瘤和裸细胞肿瘤归类为未明确谱系的PitNET。①多激素肿瘤可能起源于具有多向分化潜能的垂体干细胞或祖细胞，具有多谱系分化的特点，仅占PitNET的0.5%；组织病理检测可见单一肿瘤细胞形态，表达两种以上的转录因子，最常见的组合是PIT1和SF1。②裸细胞肿瘤不表达垂体转录因子和激素，但有NEN的标志物表达，该肿瘤的细胞来源目前仍有争议，可能来源于无功能的促性腺激素细胞肿瘤[9]或ACTH细胞肿瘤[10]；免疫组织化学检测未能明确染色，也可能来源于未分化为激素分泌细胞的垂体干细胞。随着垂体转录因子在肿瘤分类中的广泛使用，临床诊断的裸细胞肿瘤越来越少，已经降至PitNET的不足5%，甚至有研究认为随着病理检测方法学的改进，裸细胞肿瘤可能会消失。
(4)同时性多发性PitNET：同时性多发性肿瘤约占PitNET的1.2%，由两个以上谱系的肿瘤细胞组成，或不同谱系的肿瘤与裸细胞肿瘤混合[11]。肿瘤的发生可能与家族孤立性垂体腺瘤或多发性内分泌腺瘤病1型有关。双谱系组合较三谱系组合更为多见，常见的组合是TPIT谱系+PIT1谱系或SF1谱系+TPIT/PIT1谱系，未成熟的PIT1谱系PitNETs和多激素PitNETs也可以成为多发肿瘤的一部分。
(5)转移性PitNET：新版分类采用"转移性PitNET"取代旧版分类的"垂体腺癌"的命名，因为很多转移性PitNET与恶性肿瘤相比分化良好、细胞异型性不明显[12]。命名为转移性PitNET可以避免与神经内分泌癌相混淆，后者往往是高度恶性的肿瘤。转移性PitNET约占PitNET的0.12%~0.56%，其发生转移的机制仍不清楚，发生转移的肿瘤类型以ACTH细胞肿瘤和PRL细胞肿瘤更为常见；转移部位以颈部淋巴结、肝脏、骨组织多见，也可以沿蛛网膜下腔播散[13]。
(二)其他垂体前叶肿瘤
1．颅咽管瘤
颅咽管瘤分为造釉细胞型和乳头型，与旧版分类相比，新版分类详细描述了两种类型肿瘤的临床病理学特点，强调了造釉细胞型肿瘤中CTNNB1基因突变和乳头型肿瘤中BRAF基因突变的作用。
2．垂体母细胞瘤
垂体母细胞瘤临床非常罕见，属于DICER1基因突变引起的DICER1综合征。DICER1基因突变可诱发全身多种肿瘤，包括垂体母细胞瘤、甲状腺肿瘤、胸膜肺母细胞瘤等。垂体母细胞瘤由三种不同的成分组成，包括未分化的原始细胞、Rathke囊上皮细胞和垂体神经内分泌细胞。神经内分泌细胞以ACTH细胞最为常见，多见于<2岁的婴儿库欣病，也有成人发生垂体母细胞瘤的报道[14,15]。
二、垂体后叶肿瘤
1．垂体细胞来源的肿瘤
垂体细胞来源的肿瘤较为罕见，2019年的一篇荟萃分析仅总结了266例垂体细胞瘤[16]。新版分类将旧版分类的鞍区颗粒细胞瘤、梭形细胞嗜酸细胞瘤和鞍区室管膜瘤归类为垂体细胞瘤的亚型，分别重新命名为颗粒垂体细胞瘤、嗜酸细胞垂体细胞瘤和室管膜垂体细胞瘤，其分别对应正常垂体后叶细胞的嗜酸性细胞、颗粒细胞和类似于室管膜细胞的细胞亚型。垂体细胞瘤均表达甲状腺转录因子1(thyroid transcription factor 1，TTF1)[17]，该基因是内侧基底下丘脑和垂体后叶的标志物。
2．神经元肿瘤
(1)神经节细胞瘤和混合性神经节细胞瘤-PitNET：该类肿瘤约占鞍区肿瘤的0.5%，包括神经节细胞瘤、混合性神经节细胞瘤-PitNET和节细胞胶质瘤。单纯神经节细胞瘤仅占15%，由分化成熟的、类似下丘脑神经元的细胞组成；混合性神经节细胞瘤-PitNET混合有肿瘤性垂体神经内分泌细胞[18,19]；神经节细胞胶质瘤临床少见，可以单独存在或混合有PitNET。该类肿瘤可能起源于垂体干细胞、祖细胞，或由肿瘤性垂体神经内分泌细胞转化而来，因为在神经节细胞中发现有垂体转录因子的表达。
(2)鞍区神经细胞瘤：鞍区神经细胞瘤临床罕见[20]，其肿瘤起源尚未清楚，部分肿瘤表达TTF1和血管加压素，提示该肿瘤可能源自下丘脑。
三、其他鞍区肿瘤
包括来源于脑膜、间质、生殖细胞和造血系统的肿瘤，新版分类均进行了较详细的阐述。
总之，第五版WHO垂体肿瘤分类较旧版分类进行了很多重要的更新，反映了近年来对垂体肿瘤发生、发展机制的新认识，对于指导垂体肿瘤的临床诊断和治疗有着重要的意义。
