MET新视界｜破冰攻坚、靶向新生！“穿透疗法”治疗一例首次复发3级IDHm星形细胞瘤伴有MGMT非甲基化患者，持续稳定至今

脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发性肿瘤，约占所有恶性脑肿瘤的80%^[1]，恶性程度及致死率高，全球年发病率约为3-6/10万^[2]。高级别胶质瘤的5年生存率仅为6.9%^[3]，且几乎所有患者术后均会出现疾病进展，中位生存时间显著缩短。目前，复发性高级别胶质瘤患者缺乏标准治疗方案，迫切需要探索新的治疗策略。

本文报道中山大学附属第三医院神经外科梁朝峰教授、欧云谋医生使用“穿透疗法”治疗一例复发IDH突变型星形细胞瘤（WHO 3级）伴有MGMT启动子非甲基化、免疫“冷肿瘤”特征的患者，实现PR、SD疗效的病例。

·背　景·

MET信号通路的异常活化在多种肿瘤中普遍存在，这种异常可能表现为c-Met蛋白的降解受阻或其表达水平异常升高^[4-5]。当肝细胞生长因子（HGF）与MET结合时，会触发一连串的下游信号传导，导致肿瘤细胞的增殖和扩散。值得注意的是，MET信号通路与其他受体酪氨酸激酶（RTKs）之间存在交互作用，MET的异常活化还可能与EGFR、VEGFR、ALK、ROS1、RET等多靶点药物的耐药性有关^[5-6]。在脑胶质瘤中，MET异常的表现形式多样，主要包括MET基因融合、MET外显子跳突、MET基因扩增以及MET蛋白过表达^[7]等，且都与较差的临床预后密切相关。

伯瑞替尼作为一种高选择性的MET-TKI，在MET异常高级别胶质瘤患者中显示显著疗效和潜力。FUGEN研究表明，伯瑞替尼能显著延长患者总生存期，且耐受性良好^[7]。作为国内截至目前唯一获批治疗脑胶质瘤和非小细胞肺癌双适应症的MET-TKI，伯瑞替尼展现了单药以及与多种治疗手段联合应用的潜力，并可能通过早期干预延缓肿瘤复发，为未来的治疗策略提供了新方向。

基于这一背景，脑医汇-神外资讯与鞍石生物联合推出“MET新视界”栏目，汇聚神经肿瘤领域的多学科专家，共同探讨神经肿瘤靶向治疗的最新进展，旨在规范诊断和治疗流程，促进跨学科的交流与合作。本期为大家带来一例伯瑞替尼治疗IDH突变型星形细胞瘤的病例，探讨伯瑞替尼在脑胶质瘤治疗中的广泛应用，内容精彩，敬请期待。

·患者诊疗经过·

● 患者男性，50岁，主诉“头晕伴反应迟钝3日余”于2024年9月7日入院。

● 现病史：三天前无明显诱因出现头晕，伴反应迟钝，表现为对答迟疑，理解力下降，记忆力下降，无头疼、恶心、呕吐等症状。就诊于当地医院并行头部CT提示脑内出血（左侧额叶）。查体：神志嗜睡，查体合作，理解力一般，语言表达迟钝。

当地医院影像学检查结果

● 2024年9月8日，患者突发昏迷，双侧瞳孔等大等圆，对光反射稍迟钝，无遵嘱动作，血氧降至93％。急诊行“额叶病变切除＋脑内血肿清除术”。

术前影像学检查

术后影像学检查

● 结合免疫组化：GFAP（+），P53（少许+），Neu-N（残存神经元+），Ki-67（约50%+），MGMT（-），IDH1（+），H3K27M（-），Oligo-2（+），Vimentin（+），ATRX（少量+），BRAFV600E（-），CD34（血管+）。考虑IDH突变型星形细胞瘤（组织学分级：CNS WHO 3级）。FISH：1p/19q均未缺失。

Stupp方案半年后复发

● 术后2024年9月23日启动Stupp标准方案。

2024.9.11 MRI，部分缓解

2024.9.29 MRI，部分缓解

2024.12.04 MRI，病情稳定

2025.3.5 MRI，显示疾病进展

● 基因检测结果：MGMT启动子非甲基化；TMB：2.6Muts/Mb；PD-1：CPS<1；MSS（微卫星稳定型）。

启用穿透疗法，实现部分缓解

● 2025年3月7日起启用伯瑞替尼（200mg Bid）+替莫唑胺（5/28）+贝伐珠单抗（300 mg/Q3w）“穿透疗法”至今。

2025.4.01 MRI，部分缓解

2025.5.26 MRI，病情稳定

2025.7.22 MRI，病情稳定

2025.9.6 MRI，病情稳定

2025.11.09 MRI，病情稳定

不良反应

接受“穿透疗法”治疗后随访未出现肝损伤、外周水肿、皮疹等不良反应，安全可耐受。

·病例小结·

这是一例IDH突变型星形细胞瘤（WHO 3级）患者，其治疗过程凸显了高级别胶质瘤在临床实践中常遇到的挑战。患者在术后接受了标准的Stupp方案治疗，但后续的分子检测揭示了两个关键限制：一是MGMT启动子为非甲基化状态，预示着对替莫唑胺一类的烷化剂不敏感，导致疗效欠佳且易产生耐药；二是肿瘤呈现TMB低和MSS等“冷肿瘤”特征，提示免疫治疗获益的可能性极低。

面对标准治疗后可能出现的困境，治疗团队采用了伯瑞替尼、替莫唑胺和贝伐珠单抗的三药联合方案“穿透疗法”。这一策略的考虑是，伯瑞替尼作为MET抑制剂，不仅可能逆转替莫唑胺的耐药性^[8]，还能与贝伐珠单抗起到协同作用。有研究表明，MET和VEGF信号通路在肿瘤中存在交互代偿关系^[9]，同时抑制两者可能更有效地阻断肿瘤生长信号，克服单药治疗可能引发的适应性耐药。此外，该方案完全不依赖于肿瘤的免疫微环境，从而绕开了“冷肿瘤”对免疫治疗不敏感的障碍。

从随访情况来看，患者在接受该联合方案后，影像学评估从之前的疾病进展转为稳定及部分缓解，病情得到了有效控制。这个病例结果提示，对于存在MGMT启动子非甲基化和免疫“冷肿瘤”特征的复发高级别胶质瘤，这种以靶向药物为基础、旨在逆转耐药并实现多通路协同抑制的联合治疗策略，可能是一个值得探索的方向。

参考文献：

向上滑动阅览

1.中国抗癌协会脑胶质瘤专业委员会, 江涛, 张伟, 等. 中国抗癌协会脑胶质瘤整合诊治指南(精简版)[J]. 中国肿瘤临床, 2022, 49(19): 1

2.脑胶质瘤诊疗指南(2022年版)[J].

3.Weller, M., et al. Glioma[J]. Nature Reviews Disease Primers, 2024, 10: 33.

4.Gherardi, E., et al. The role of the tumor microenvironment in glioma progression[J]. Nature Reviews Cancer, 2012, 12(9): 637-651.

5.Han, S., et al. 中国肺癌杂志[J]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi, 2020, 23(7): 609-614.

6.燕吉, 等. 医学研究杂志[J]. 医学研究杂志, 2019, 48(10): 184-187, 183.

7.2024 ASCO Annual Meeting, Abstract #2003.

8.Li MY, et al. Low c-Met expression levels are prognostic for and predict the benefits of temozolomide chemotherapy in malignant gliomas. Sci Rep. 2016;6:21141. Published 2016 Feb 16.

9.Chen TT, et al. MET Suppresses Epithelial VEGFR2 via Intracrine VEGF-induced Endoplasmic Reticulum-associated Degradation. EBioMedicine. 2015;2(5):406-420. Published 2015 Mar 28.