本期由北部战区总医院神经外科曹鹏教授团队带来一例处于粒细胞白血病恢复期的左侧额叶占位病例。这是一例罕见的孤立性的髓系肉瘤侵袭中枢神经系统的病例，我们对此病例做了详细的分析及相关文献回顾，并邀请北部战区总医院血液科王吉刚主任、病理科迟英凯主任做相关点评。
髓系肉瘤（MS），又称粒细胞肉瘤，是一种由未成熟的髓母细胞群在骨髓外形成的实体肿瘤。因其肿瘤新鲜切面通常呈绿色，故又称“绿色瘤”。髓外浸润常累及骨骼、眼睑、淋巴结和皮肤。中枢神经系统受累仅占白血病患者的0.4%，而颅内髓系肉瘤病例更为少见[1]。MS的诊断具有挑战性，尤其是在没有已知血液系统疾病病史或在血液系统疾病恢复期孤立出现的情况下。因此，孤立性MS很容易被误诊。
01
病例简介
2025年6月，一名61岁女性患者，因反应迟钝半个月入院。既往2021年曾被诊断为FLT3-ITD突变的急性髓系白血病（AML-M2）（图1-4）。
图1. 初诊骨髓细胞学检查结果。
图2. 流式细胞检测。该群细胞表达：CD34, CD13, CD33, CD117；部分表达：CD36；不表达：HLA-DR, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD10, CD11b, CD14, CD15, CD16, CD19, CD20, CD56, CD64。
图3. 骨髓细胞染色体核型分析。44,X,-X,-6[1]。镜下仅见1个不完整中期分裂相， 丢失染色体考虑为随机丢失。
图4. 分子病理检测报告。检测到FLT3-ITD突变，经验证该变异为Exon 14处插入约47bp大小的串联重复序列，等位基因比率（ Allelic Ratio； AR）为HIGH（约为0.78）。
该患者入院后相继予以DA（柔红霉素+ 阿糖胞苷），DNR+IDAC（柔红霉素+中等剂量阿糖胞苷），HA（高三尖杉酯碱 + 阿糖胞苷）等方案化疗，并予以椎管内注射化疗药物预防中枢系统侵犯（甲氨蝶呤15mg+阿糖胞苷75mg+地塞米松5mg）。骨髓检查证实完全缓解。四年来患者未再复发。
本次入院半个月前出现反应迟钝，意识淡漠，对答不切题，言语欠流利等症状。入院后血常规提示：白细胞5.0×109/L，红细胞4.23×1012/L，血红蛋白135g/L，血小板121×109/L。骨髓穿刺未见明显异常（图5）。
图5. 本次骨髓细胞学检查结果。
头部磁共振提示：左侧额部类圆形占位，大小约为5.4×4.9×5.1cm，等T1稍长T2信号，瘤周水肿明显。增强扫描可见肿瘤明显强化，与肿瘤相连硬膜可见强化，有类似“脑膜尾征”的表现。DWI提示病变弥散受限呈稍高信号。这与脑膜瘤的影像特征不符。（图6）
图6. 影像学检查。A.头部CT脑窗；B.头部CT骨窗，未见明显骨质增生或破坏；C.头部CTA，大脑前动脉被推挤至对侧，未见明显的颈内系统供血；D、E.MRI呈等T1稍长T2信号，肿瘤边界清晰，周围水肿明显；F. DWI呈高信号，提示肿瘤中水分子弥散受限；G、H、I.MRI增强扫描显示肿瘤存在“脑膜尾征”。
02
手术过程
开颅后可见肿瘤侵犯了硬脑膜。肿瘤整体为蕈状实性肿块，边界清晰。新鲜截面呈灰绿色，质地较韧，类似橡皮泥触感（图7）。术后的病理显示肿瘤为小圆形肿瘤细胞，免疫组化MPO（±），CD117（+），CD34（+）、CD68（+）提示髓系特征（图8）。术后患者恢复良好，进一步转入血液病科进行全身化疗。
图7. 术中肿瘤图片。A.术中肿瘤呈蕈状实性肿块；B.肿瘤截面呈灰白色。
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图8. 术后病理报告。
03
讨论
髓系肉瘤（Myeloid Sarcoma, MS），既往称为粒细胞肉瘤或绿色瘤，是由髓系母细胞在骨髓外组织中异位聚集形成的罕见肿瘤[2]。本病例报道了一名携带FLT3-ITD突变的急性髓系白血病（AML）患者，在获得长期血液学完全缓解后，出现孤立性颅内MS，其临床及影像学表现高度模拟脑膜瘤，为临床诊疗带来了重大挑战。
流行病学特征
MS的发病率在不同研究中存在差异，这主要与研究人群、诊断标准及随访时间有关。在成人AML患者中，MS的发生率约为2.5-9.1%[3,4]。儿童AML患者中MS的发生率相对较高，可达15-20%[5]。MS可发生在AML诊断之前、诊断时或疾病进程中作为复发表现[6]。颅内MS可累及硬膜、软脑膜、脑实质或脑室系统[7]，其中硬膜下病变如本例所示，更为罕见。
病因学机制与分子生物学基础
MS的发生是一个复杂的多步骤过程，涉及白血病细胞与骨髓微环境相互作用的失调。正常情况下，造血干细胞和祖细胞通过一系列黏附分子与骨髓基质细胞紧密结合，维持在骨髓微环境中[8]。MS的发生机制主要包括以下几个方面：
1. 黏附分子异常表达：白血病细胞表面黏附分子如CD56、CD15s、VLA-4（α4β1整合素）的异常表达，导致其与骨髓基质细胞的结合力减弱，促进了髓外迁移[9,10]。特别是CD56的表达，已被证实与中枢神经系统MS的发生密切相关。
2. 趋化因子及其受体失调：CXCR4/SDF-1轴在造血细胞归巢中起关键作用。白血病细胞中CXCR4的过表达或下游信号通路的异常激活，可能促进其向髓外组织迁移[11]。
3. 细胞外基质重塑：基质金属蛋白酶（MMPs）如MMP-2、MMP-9的过表达，增强了白血病细胞的侵袭能力，促进其穿越血管壁和组织屏障[12]。
4. 特定遗传学异常：某些细胞遗传学和分子异常与MS的发生风险增加相关。存在t(8;21)(q22;q22)、inv(16)(p13.1q22)、t(9;11)(p22;q23)等染色体异常的白血病患者MS发生率较高[13]。NPM1突变也与MS发生相关，特别是皮肤和软组织受累[14]。
5.免疫逃逸：免疫逃逸是MS发病及髓外扩散的关键机制，主要通过HLA-I/APM组件下调、HLA-G上调及“免疫排斥型”肿瘤微环境（TME）实现。“免疫排斥型”TME，免疫细胞仅分布在肿瘤边缘及血管周围，无法有效浸润肿瘤内部，因此该型MS预后较“弥漫性浸润型”预后更差[15]。
本例患者携带的FLT3-ITD突变是AML中最常见的基因异常之一，发生率约为30%[16]。FLT3-ITD通过持续激活下游信号通路（包括PI3K/AKT、MAPK、STAT5等），赋予白血病细胞强大的增殖和生存优势。虽然FLT3-ITD与MS发生的直接关系尚未完全阐明，但其驱动的强烈增殖信号和抗凋亡能力可能间接促进了髓外浸润[17]。
临床表现
MS的临床表现取决于受累部位，缺乏特异性症状。最常累及的部位包括皮肤和软组织（约占28%）、淋巴结（约占26%）、胃肠道（约占16%）、骨骼（约占12%）等[18]。颅内MS的临床症状主要由肿瘤的占位效应和具体部位决定。头痛、恶心、呕吐、视乳头水肿等，为最常见的症状群。局灶性神经功能缺损取决于肿瘤部位，可表现为肢体无力、感觉异常、失语、视野缺损等。约20-30%的颅内MS患者可出现癫痫，包括局灶性或全面性发作[19]。如本例患者表现的反应迟钝、意识淡漠等，常见于额叶或深部结构受累。当肿瘤累及颅底或脑干时，可出现相应的颅神经麻痹症状。
值得注意的是，约25-40%的MS患者在诊断时外周血和骨髓检查正常，即所谓的“孤立性MS”或“非白血病性MS”[20]。这类患者如不接受适当治疗，几乎100%会在6-24个月内进展为系统性AML[21]。
影像学特征
MS的影像学表现多样，缺乏特异性，常导致误诊。不同影像学检查方法各有特点：CT表现平扫多呈等密度或稍高密度肿块，边界清楚或不清，可伴有周围水肿和占位效应[22]。在T1加权磁共振（MR）图像上，呈低信号或等信号；在T2加权MR图像上，呈不均匀等信号或高信号[22]。FLAIR像病灶周围常见明显水肿信号。增强扫描多数呈显著均匀强化。DWI常呈高信号，ADC值降低，提示弥散受限[23,24]，具有鉴别意义。PET/CT在MS的诊断和分期中也具有重要意义。MS病灶通常表现为高度FDG摄取。其结果有助于发现隐匿性髓外病灶，评估治疗反应，监测复发[25]。
本例中最具挑战性的是其影像学表现高度模拟脑膜瘤， 然而，两个细节为鉴别诊断提供了线索：首先，MS作为高细胞密度的恶性肿瘤，常表现为弥散受限，DWI呈高信号，且周围水肿明显。而典型脑膜瘤通常无明显弥散受限。其次，是既往患者的AML病史为该病的诊断提供了重要的线索。结合以上两点我们高度怀疑该患者为髓系肉瘤。
病理学特征
MS的病理诊断是确诊的金标准，需要结合形态学、免疫组化和分子遗传学检查。新鲜切面常呈特征性的淡绿色或黄绿色，即“绿色瘤”（Chloroma）的由来，这是由于髓过氧化物酶（MPO）的存在。然而，并非所有MS都呈绿色，约30%的病例可呈灰白色[26]。本例患者MPO表达并不显著，因此新鲜切面呈灰绿色。
在组织形态学上，MS常见表现为存在髓系原始细胞（髓母细胞）。这些细胞在苏木精-伊红（HE）染色中呈淡染状，大小为中至大型，细胞核增大且形态不规则；部分细胞可见核折叠，染色质呈细颗粒状，含单个小核仁，细胞质稀少。细胞中可见嗜酸性中幼粒细胞，其细胞核呈凹陷状，细胞质呈中度嗜橙红色，这一特征被证实是极具价值的形态学提示指标[27]。免疫组化是确诊MS的关键。根据2022年WHO第五版分类，MS的诊断需要以下标志物的支持[2]：髓系标志物（MPO、Lysozyme、CD68），干/祖细胞标志物（CD34、CD117、CD133）、髓系分化抗原（CD33、CD13、CD15），以及其他有用标志物（CD43、CD99、TdT）。 本例的免疫组化结果（MPO±, CD117+, CD34+, CD68+）符合MS的诊断标准。
现代病理诊断越来越重视分子遗传学检查，对MS的诊断和预后评估具有重要意义。染色体核型分析可发现特征性的染色体异常，FISH检验可以检测特定的基因重排，基因测序可以检测基因突变，如FLT3-ITD、NPM1、CEBPA等。[28]
鉴别诊断
MS需要与淋巴瘤、原始神经外胚层肿瘤（PNET）/尤文肉瘤、横纹肌肉瘤、脑膜瘤等相鉴别。淋巴瘤细胞表达相应的淋巴系标志物（CD20、CD3、CD30等），而MPO阴性[29]。转移瘤通常有明确的原发灶病史，免疫组化表达相应的上皮或神经内分泌标志物[30]。PNET/尤文肉瘤表达CD99、FLI-1，并有特征性的基因重排（如EWSR1-FLI1），而MPO阴性[31]。横纹肌肉瘤表达肌源性标志物（如Desmin、MyoD1、Myogenin），且MPO阴性[32]。脑膜瘤，如本例所示，影像学鉴别困难，最终需依靠病理诊断。脑膜瘤表达EMA、PR、Vimentin等，而髓系标志物阴性[33]。
治疗原则
MS应被视为AML的髓外表现，需要系统性治疗。治疗方案应参照AML的治疗标准，多学科综合治疗是最佳选择。对于新诊断的MS患者，需进行标准诱导化疗方案。靶向治疗在髓系肉瘤中的作用尚未得到证实。对于携带FLT3突变的髓系肉瘤，在治疗中加入吉瑞替尼（gilteritinib）可能具有一定益处，且对于以髓系肉瘤形式复发的急性髓系白血病，吉瑞替尼或许是挽救性化疗之外一种具有成本效益的替代方案[34]。吉妥珠单抗（gemtuzumab）已被证实对CD33阳性的髓系肉瘤患者具有疗效[35]。手术不能作为根治性治疗手段，但在症状缓解和诊断确立中发挥重要作用。手术的主要目的是获取组织进行病理诊断，解除重要器官的压迫症状，切除化疗后残留病灶。对于达到缓解的MS患者，特别是高危患者，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是重要的巩固治疗选择。多项研究证实allo-HSCT可显著改善MS患者的长期生存[36]。
04
结论
本病例报道了一例罕见的、在AML长期缓解后发生的、影像学高度模拟脑膜瘤的孤立性颅内髓系肉瘤。该病例系统地展示了MS在流行病学、病因机制、临床表现、影像特征、病理诊断和治疗策略等方面的复杂性。对于有血液系统恶性肿瘤病史的患者，当出现新的占位性病变时，临床医生必须保持高度警惕，将髓外复发纳入鉴别诊断，即使影像学表现提示其他疾病。功能影像学（如DWI、PET/CT）可提供重要的鉴别信息，但病理学检查仍是确诊的金标准。治疗上，必须采取以系统性化疗（包括靶向治疗）为核心，结合手术、造血干细胞移植的多学科综合治疗模式，以期获得最佳的治疗效果和长期生存。随着对MS发病机制认识的深入和新兴治疗手段的发展，患者的预后有望进一步改善。
专家点评
王吉刚主任：
该病例以急性髓系白血病（AML）长期完全缓解后孤立性颅内髓系肉瘤（MS）的形式呈现，从血液病临床视角来看，其核心价值在于揭示了AML髓外复发的特殊模式与血液学监测的局限性，为高危AML患者的长期随访提供了关键警示。从疾病复发的特殊性而言，AML复发多以骨髓或外周血异常为首发表现，即“血液学复发优先”，而本例患者在AML（FLT3-ITD突变型）规范治疗达完全缓解2年后，复发并非始于骨髓或外周血，而是以完全脱离血液系统病灶的“孤立性颅内MS”形式出现 ，尽管目前FLT3-ITD与MS发生的直接机制尚未完全阐明，但该病例进一步支持“高危分子突变AML患者，即便血液学缓解，仍需警惕髓外孤立复发”的临床观点，为FLT3-ITD突变AML患者的随访策略提供了重要依据。
迟英凯主任：
该病例的颅内孤立性髓系肉瘤（MS）诊断过程，充分体现了病理诊断在罕见髓外造血系统肿瘤中的 “核心确诊价值”。从形态学诊断的困境来看，本例完全缺乏MS的典型形态学特征，大幅增加了初始诊断难度：其一，典型MS因髓过氧化物酶（MPO）富集，新鲜肿瘤切面常呈淡绿色（“绿色瘤”命名由来），但本例患者病理检测中MPO仅为弱阳性，肿瘤新鲜切面呈灰白色，完全缺失这一标志性肉眼形态特征，无法通过切面颜色初步提示髓系来源；其二，在HE染色下，本例肿瘤细胞表现为小圆形，与淋巴瘤、原始神经外胚层肿瘤（PNET）/ 尤文肉瘤等小圆细胞肿瘤的形态高度重叠，仅靠细胞形态学无法区分，若缺乏临床病史支撑，极易误诊为其他系统恶性肿瘤。通过免疫组化检测明确：肿瘤细胞表达CD34（干/祖细胞标志物）、CD117（髓系祖细胞标志物）、CD68（髓系分化标志物），仅少数表达CD3、CD20等淋巴系标志物，这一标志物组合清晰指向“髓系分化来源”，直接排除了其它肿瘤的可能，为MS的诊断奠定了核心依据。
梁国标主任：
该病例报告聚焦急性髓系白血病（AML）长期血液学完全缓解后出现的孤立性颅内髓系肉瘤（MS），为临床罕见且极具参考价值的个案，其核心价值在于清晰呈现了颅内孤立性MS的罕见特质与诊断困境，为临床诊疗提供了关键警示。明确诊断的过程，更是该病例最具启示意义的部分，主要体现在三个维度：其一，症状缺乏特异性锚点。患者以反应迟钝、意识淡漠为主要表现，仅符合额叶占位的共性神经功能缺损，无任何提示血液系统疾病复发的线索，难以通过临床表现初步区分；其二，影像学鉴别极具迷惑性。该颅内病灶在增强扫描中呈现典型“脑膜尾征”，这一特征通常被视为脑膜瘤的标志性影像表现，若仅依赖常规影像特征，极易直接误诊为脑膜瘤；仅能通过弥散加权成像（DWI）提示的“弥散受限”这一细微特征，结合患者既往AML病史，才为“非脑膜瘤”的鉴别诊断提供了微弱线索，影像学的高度模拟性大幅提升了诊断难度；其三，病理诊断缺乏典型依据。MS因髓过氧化物酶存在，新鲜切面常呈特征性淡绿色，但本例患者MPO表达仅为弱阳性，肿瘤新鲜切面呈灰绿色，典型病理特征并不显著；最终需依赖免疫组化（CD117+、CD34+、CD68+）明确髓系分化表型，才最终确诊为AML髓外复发，可见其病理诊断需依赖多维度检测手段，而非单一典型特征。
该病例深刻提示，临床医生面对有血液系统恶性肿瘤病史的患者，即便其原发病已达长期缓解，且无血液学异常征象，当出现新发颅内占位时，也需将“髓外孤立性复发”纳入鉴别诊断范畴，不可因影像学提示常见肿瘤（如脑膜瘤）而忽视这一罕见可能性。
参考文献：
作者简介
曹源 主治医师
北部战区总医院
● 北部战区总医院神经外科主治医师，医学博士，博士后
● 长期致力于脑肿瘤、神经损伤修复、神经干细胞发育等神经系统相关疾病的临床及基础研究
徐焕铭 主治医师
北部战区总医院
● 北部战区总医院血液科，主治医师，医学博士
● 毕业于中国医科大学血液病学专业
● 辽宁省医师协会血液科医师分会委员
● 辽宁省医学会血液分会青年委员
● 辽宁省生命科学学会血液疾病全程管理委员会 委员
● 以第一作者发表多篇学术论文
● 主要从事贫血、出凝血疾病及血液系统恶性疾病的诊治与研究
曹鹏 副主任医师
北部战区总医院
● 北部战区总医院神经外科肿瘤病区副主任医师，医学博士，博士后，芬兰赫尔辛基大学中心医院访问学者
● 师从全国著名神经外科专家北部战区总医院神经外科梁国标教授
● 任中国医科大学、大连医科大学、锦州医科大学硕士研究生导师，辽宁省医学会神经外科分会常委，获辽宁省科技进步二等奖1项
● 主持多项国家省部级课题，累计发表SCI论文15篇、单篇最高影响因子13.3分，累积影响因子81.1分，核心期刊论文数十篇，获手术器械国家专利8项，主编神经外科专著多部
点评专家
王吉刚 教授
北部战区总医院
● 北部战区总医院血液科主任，医学博士，硕士研究生导师
● 辽宁省医学会血液学专委会副主任委员
● 中国血液病规范化诊疗协作中心组员
● 中国临床肿瘤学会(CSCO)多发性骨髓瘤专委会委员
● 中国自体造血干细胞移植工作组委员
● 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
● 兼任辽宁省医疗鉴定专家库专家及《中国组织工程研究》杂志编委
迟英凯 副主任医师
北部战区总医院
● 北部战区总医院病理科主任，博士，副主任医师
● 辽宁省医学会病理学分会委员
● 辽宁省临床细胞学专委会委员
● 中国研究型医院学会超微病理学专业委员会委员
● 辽宁省抗癌协会病理学分会委员
梁国标 主任医师
北部战区总医院
● 北部战区总医院神经外科主任，主任医师
● 全军神经医学研究所所长，中华医学会辽宁省神经外科分会候任主委、辽宁省神经介入学会主任委员，辽宁省神经介入组组长，中国研究型医院学会神经微侵袭专业委员会主任委员、世界华人神经外科协会委员、中国医师协会神经外科医师分会委员、中国医师协会介入医师分会委员、中国医师协会脑血管病专家委员会委员、中华医学会神经外科学分会脑血管病学组副主任委员、全军神经外科学专业委员会常务委员
● 担任《Neurosurgery》和《Neurology India》审稿专家，《中华神经外科杂志》《中华实验外科杂志》《中国临床神经外科杂志》《创伤外科杂志》《中国微侵袭神经外科杂志》《临床误诊误治》《解放军医药杂志》编委等职
● 先后荣获辽宁“兴辽英才”计划科技创新领军人才，沈阳市杰出医师奖，沈阳市第七届优秀专家，军区科技发展创新人才等荣誉称号。承担国家十一五、十二五科技支撑计划子课题各1项、国家自然科学基金2项、辽宁省重点项目指导计划1项、辽宁省科技攻关课题1项，辽宁科技创新领军人才项目课题1项，辽宁省博士科研启动基金计划项目课题1项
● 以第一完成人获军队医疗成果二等奖一项，以第一完成人获辽宁省科技进步一等奖一项，辽宁省科技进步二等奖两项，军队及辽宁省省科技进步三等奖6项，享受军队优秀专业技术人才岗位津贴
● 发表各类核心期刊200余篇，SCI文章80余篇
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