病史简介
患者，男，51岁，因“确诊鼻咽癌1年余，头痛1天”于2020年5月23日入院。患者1年余前因“鼻衄4年，发现左颈下部淋巴结半月”诊断为鼻咽癌 T4N2M0。予泰索帝+奈达铂化疗，并予鼻咽癌根治性放疗，以及尼妥珠单抗靶向治疗。1天前患者出现头痛，伴畏寒发热，体温38度，无呕吐，意识清楚，无肢体障碍及感觉异常，急诊来浙大二院，查血象高，头颅CT未见明显急症征象。后头痛加重，颈部僵硬，伴恶心呕吐，予行腰穿及脑脊液培养，考虑颅内感染，予罗氏芬抗感染治疗，经多学科会诊讨论后收住浙大二院院神经重症监护室。
患者入院诊断考虑：1. 细菌性脑膜炎；2. 鼻咽癌放疗后；3. 右侧中耳乳突炎；4. 右侧蝶窦炎；5. 慢性乙型病毒性肝炎。
进一步辅助检查：2020年5月23日浙大二院急诊头颅CT未见明显颅内急症征象，见右侧乳突炎（图1左）。2020年5月24日浙大二院MRI提示右侧中耳乳突炎（图1右）。急诊腰穿压力300mmH₂O，脑脊液检查提示颅内感染（图2）。
图1. 左：患者入院时头颅CT，见右侧乳突炎表现。右：MRI提示右侧中耳乳突炎。
图2. 2020年5月23日脑脊液化验结果，腰穿压力300mmH₂O。
患者鼻咽癌诊断明确，曾行放化疗治疗。考虑头颅骨质结构存在破坏，部分软组织纤维化以及自身免疫力下降；自5月前患者因头痛反复使用激素治疗，导致中耳炎，中耳炎累及乳突感染，最后感染累及颅内可能。遂请耳鼻喉科会诊后，予以手术切开鼓膜开放引流，引流出淡黄色脓性分泌物，未培育出细菌；耳鼻喉科建议可乐必妥，地塞米松滴耳。5月27日脑脊液宏基因检测提示普雷沃菌感染（图3）。期间予美罗培南及利奈唑胺抗感染，同时进行体位引流，耳道清理，甘露醇降颅压，以及止痛，补液，营养支持等对症治疗，体温及炎性指标有好转（图4）。
图4. 2020年5月22日至2020年5月28日患者体温及抗生素使用情况。
5月30日停用利奈唑胺后次日有发热，提示可能存在混合感染，遂续用利奈唑胺抗感染。6月2日科室疑难病例讨论认为，治疗上需原发病灶处理加颅内抗感染治疗，抗感染治疗时间长，需用药至症状体征好转后2周以上；建议继续局部滴耳用药，停用地塞米松针滴耳，定期行脑脊液复查。
定期检测提示炎性指标较前下降，脑脊液较前好转（图5），白细胞有进行性下降，不排除利奈唑胺导致，予以停用利奈唑胺针抗感染，吉粒芬针75ug皮下注射升白细胞治疗（图6）。患者病情逐渐稳定（图7），复查脑脊液糖基本正常，头痛好转，6月30日查头颅磁共振提示炎症局限，小脑脓肿形成（图8左）。继续使用美罗培南2.0g q8h抗炎，体温平稳，复查磁共振提示颅内脓肿消失（图8右），疗程达标后患者康复出院。
图6. 2020年5月29日至2020年6月5日患者体温及抗生素使用情况。
图7. 2020年6月5日至2020年6月24日患者体温及抗生素使用情况。
图8. 左：2020年6月30日头颅MRI。右：患者出院前的头颅MRI。
讨论
脑脓肿（brain abscess，BA）是颅内感染中一种相对特殊的亚型。既往的观点认为其发生率与卫生条件、经济水平存在相关性。随着社会的进步，目前脑脓肿的整体发病率呈下降的趋势，但因其临床表现缺乏特异性，容易出现误诊，贻误治疗的时机，导致病情的恶化，甚至死亡[1]。19世纪英国著名文学家奥斯卡•王尔德的死亡原因曾一度是医学界争论的话题。2001年在柳叶刀杂志发表了一篇题为《Oscar Wilde’s terminal illness: reappraisal after a century》的文章，文章通过王尔德相关的病例及日记等资料分析，认为这位著名文学家的死因是长期反复发作的中耳炎，导致脓肿形成，脓肿破裂后引颅内感染加重导致死亡[2]。
脑脓肿典型的临床表现包括发热、头痛以及局灶性神经系统症状。临床数据统计显示，在所有脑脓肿患者中头疼的发生率是69%，发热的发生率是53%，局灶性神经系统症状的发生率是48%，而同时具有典型三联症的的仅为20%[3]。
相对于临床表现的非特异性，影像学以及细菌学证据是较为有力的诊断依据。根据脓肿在颅内不同时期发展演变的头颅磁共振表现，可以分为四期，见下（图9）。
图9. 脑脓肿的影像分期。A：early cerebritis；B：late cerebritis；C：early capsule；D：late capsule。
鉴于脑脓肿在影像学上的囊性特征，临床需要和转移瘤、蛛网膜囊肿等鉴别，可以考虑借助磁共振弥散成像及波谱进行鉴别。
脑脓肿的细菌学检查能够为临床诊断提供直接的证据，并为下一步的治疗指导方向。脑脓肿的病原学有以下几个特点：
1）相对于近年颅内感染整体“阴盛阳衰”的病原学特点，脑脓肿的病原学还是以阳性菌为主，最常见的是链球菌和葡萄球菌，在不同的地区以及不同的年代分布略有不同（图10）[4]。我国天津一项跨度62年的回顾性研究，统计了332例培养阳性的脑脓肿，发现最常见的细菌依次为链球菌、葡萄球菌、变形杆菌[5]；
2）病原学与细菌的来源途径相关。目前认为病原菌侵入颅内形成脓肿一般分为四个途径，分别是邻近器官组织感染的播撒（如中耳炎、乳突炎、鼻窦炎等）、血源性播撒（如肺脓肿、感染性心内膜炎、皮肤软组织等感染后病原菌经血入颅）、创伤性（如外伤或有创操作等）以及隐源性感染（途径不明确）。如脑脓肿因外伤或外科手术引起的，病原体常见的是金葡、表葡、链球菌等；如因中耳炎、乳突炎等引起的，病原体常见的是链球菌、拟杆菌属、普氏菌属等；如因牙源性引起的，多属于混合感染。近年来隐源性的感染比例逐步有所上升。隐源性感染临床症状不典型，病程较长，来源不明，给临床诊断和治疗带来困难[6]；
3）病原学与患者易感的基础疾病相关。一般认为存在免疫缺陷的患者其脑脓肿的患病率更高，例如HIV，肿瘤放化疗术后，实体器官移植术后等。临床数据显示在实体器官移植后罹患脑脓肿的病人中，有90%的病原体是真菌[4]；
4）细菌学培养的阳性率较低。浙二医院团队在一项跨度为十年的回顾性研究中发现，脓液培养阳性仅34例，占确诊病人总数的25.76%[7]。目前的观点认为，基因测序技术在中枢神经系统感染相对于传统方法具有一定的优势，提高阳性率，缩短确诊的时间。一项Meta分析认为利用基因测序技术可以使更多的中枢神经系统感染得到正确的目标治疗[8]。
本例患者为鼻咽癌放疗术后，存在脑脓肿的易感因素，且出现发热、头痛症状，结合影像学检查，诊断为脑脓肿明确。基因测序的阳性结果为临床治疗提供了直接的依据。临床治疗效果良好，病人治愈出院。
普雷沃菌属（Prevotella）隶属于细菌域，拟杆菌门，拟杆菌纲，拟杆菌目，普雷沃菌科（Prevotellaceae）（图11）。为革兰阴性无芽孢厌氧杆菌。目前属内有43个种和1个亚种，代表菌种为产黑素普雷沃菌。普雷沃菌主要寄生在人和动物的口腔，也寄生于肠道和泌尿生殖道中。与牙周病有关，也可引起女性泌尿生殖道的炎症，这类感染多为混合感染。
图11. 革兰染色镜检口普雷沃菌形态（× 1000）。
普雷沃菌属引起的颅内感染临床相对不多见，文献中大多为个案报道，如S Deng等应用万古霉素联合美罗培南治愈了一例普雷沃菌导致的颅内脓肿[9]，Hea Ree Park等报道了报告了第一例由慢性鼻窦炎相关的中间普雷沃氏菌引起的颅内霉菌性动脉瘤[10]。目前的研究认为对于普雷沃菌，目前有将近30%～50%的普雷沃菌产生β-内酰胺酶，哌拉西林-他唑巴坦、亚胺培南和甲硝唑的耐药率均低于5%[11]。合适的抗菌药物可以起到良好的临床效应。在病原菌不明确的情况下，主张抗生素的联合应用，并考虑厌氧菌的覆盖[12]。
脑脓肿的治疗除了药物治疗外，临床上还可以对部分病人实施手术治疗。脑脓肿的手术治疗历史可以追溯到公元15世纪，法国人Ambrosie Pare曾利用自制的手术器械（见图12-A）开展脓肿的手术治疗，鉴于当时的医学水平和卫生条件，病人的死亡率较高。著名的神经外科前辈英国的Mac Ewen教授在1881年成功为一例脑脓肿患者行开颅脓肿引流术。近代神经外科技术的发展，尤其是显微神经外科，立体定向手术（见图12-B）等技术的不断进步，结合抗菌药物的使用，脑脓肿病人的死亡率出现了明显的下降。国内的数据也显示脑脓肿的病人死亡率从1952年的22.8%下降到了2014年的6.3%[5]。
图12. -A Ambrosie Pare自制的手术器械；-B 立体定向下脓肿抽吸术。
对于手术的选择，目前比较一致的观点认为一旦脓肿形成，手术切除或引流结合长期抗菌治疗（通常4-8周）仍然是治疗的选择[3]。以往的观点认为脓肿直径大于2.5cm是外科介入的指征[13]，但也有观点认为，脓肿的直径不能作为是否手术的指征，例如多发性脑小脓肿的患者，也应将最大的脓肿抽吸以作诊断，并应根据脓肿的大小、周围水肿的程度、病人的症状和对抗菌药物治疗的反应来决定是否抽吸其他脓肿。对于脓肿引起脑移位，导致脑疝的患者，不管脓肿大小，神经外科干预都可能需要[3]。至于手术方式的选择，较为一致的观点是脓肿抽吸术较之开颅脓肿切除手术具有较低的死亡率，因此目前临床大多首选脓肿抽吸术，并结合立体定向技术提高手术的精准，减少手术带来的损伤[14]。
尽管诊断的手段、神经外科手术技术以及新型抗菌药物的进步，都极大的改善了脑脓肿患者的预后，但是细菌耐药、隐匿性感染以及药物受血脑屏障阻碍等因素依然给脑脓肿的临床治疗带来了不少的挑战。鉴于疾病的复杂性，未来对脑脓肿患者实施的成功的治疗应该是一个团队的工作（team work），包括神经外科、放射科、实验技术人员、神经内科、感染科、药剂、重症监护、内科医师（负责处理患者的共病，如HIV等）及护理人员。
1.阿布来提·胡达白地, 黄书岚. 脑脓肿的诊断和治疗进展[J]. 中国临床神经外科杂志, 2018，23（1）53-55.2.Robins A H, Sellars S L. Oscar Wilde's terminal illness: reappraisal after a century[J]. Lancet, 2000, 356(9244):1841-1843.3. Brouwer, Matthijs C, Tunkel, et al. Brain Abscess[J]. New England Journal of Medicine, 2014.4. Brouwer M C, Coutinho J M, Van D. Clinical characteristics and outcome of brain abscess: systematic review and meta-analysis[J]. Neurology, 2014, 82(9):806.5. Zhang Z, Cai X, Li J, et al. Retrospective analysis of 620 cases of brain abscess in Chinese patients in a single center over a 62-year period[J]. Acta Neurochirurgica, 2016, 158(4):733-739.6. 王卫民, 肖国民, 裘五四,等. 隐源性脑脓肿16例临床分析[J]. 中华医院感染学杂志, 2009(22):3059-3060.7. Wu S, Wei Y, Yu X, et al. Retrospective analysis of brain abscess in 183 patients: A 10-year survey[J]. Medicine, 2019, 98(46): e17670.8. Wilson M R, Sample H A, Zorn K C, et al. Clinical Metagenomic Sequencing for Diagnosis of Meningitis and Encephalitis[J]. New England Journal of Medicine, 2019, 380(24):2327-2340.9. Deng S, H Zhu, Li Y, et al. An unusual case report of brain abscess caused by prevotella loescheii identified using the metagenomic next-generation sequencing[J]. ID Cases, 2020, 20:e00758.10. Hea Ree Park, Chang J, Kim S, et al. First Case of Intracranial Mycotic Aneurysm Caused by Prevotella intermedia Associated with Chronic Sinusitis in a Korean Adult[J]. Case Reports in Neurology, 2020, 12(1):121-126.11. Cooley L, Teng J. Anaerobic resistance: should we be worried? [J]. Current Opinion in Infectious Diseases, 2019, 32(6):1.12. Cantiera M, Tattevin P, Sonneville R. Brain abscess in immunocompetent adult patients[J]. Revue Neurologique, 2019, 175(7-8).13. Fischer, Staci A. Improved Management of Multiple Brain Abscesses: A Combined Surgical and Medical Approach[J]. Infectious Disease in Clinical Practice, 1995, 4(5):370-371.14. Ratnaike T E, Das S, BA Gregson, et al. A Review of Brain Abscess Surgical Treatment—78 Years: Aspiration versus Excision[J]. World Neurosurgery, 2011, 76(5):431-436.（本文由浙二神外周刊原创,浙江大学医学院附属第二医院脑重症医学科范菁主治医师整理，脑重症医学科蔡菁副主任医师、神经外科闫伟副主任医师审校，张建民主任终审）
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