每年6月8日是“世界脑肿瘤日”。这一纪念日由总部位于德国的脑肿瘤协会于2000年发起，旨在提高公众对脑肿瘤的认知，传播防治知识，关注患者群体，推动研究与治疗的进步。
在众多脑肿瘤中，脑胶质瘤是最常见的原发性颅内恶性肿瘤，起源于神经胶质细胞，其最大的生物学特点是呈浸润性生长，如同树根扎入泥土般与正常脑组织交织，没有清晰的物理边界。这一特性导致手术极难彻底切除，且术后也极易复发[1]。其中，恶性程度最高的胶质母细胞瘤（GBM），凭借其极高的致死率和复发率，被公认为颅内肿瘤中最为凶险的类型之一。
回望人类对抗脑胶质瘤的漫长历程，正是一部从宏观走向微观、从“单兵盲狙”走向“多机制穿透”的演进史。本文将带您回顾脑胶质瘤治疗史的四次更迭，并重点解析一项源于中国原研突破、已被写入最新专家共识的革新策略——“穿透疗法”的真实面貌。
第一代更迭：无差别轰炸与“三驾马车”时代
（2005年之前）
在分子生物学尚未登台亮相的年代，医生只能依靠显微镜下肿瘤细胞的形态来划分级别。这一阶段的治疗，被形象地称为“无差别轰炸”。
彼时，外科手术追求肉眼下的全切，却因缺乏精准导航，极易误伤正常脑组织；放疗主要采用全脑或局部二维照射，毒副作用巨大；化疗则高度依赖亚硝脲类药物（如卡莫司汀[BCNU]）。然而，这些传统化疗药不仅会引发严重的骨髓抑制，更棘手的是会被血脑屏障（BBB）牢牢挡在脑外，能够真正抵达脑内的药物浓度极低，对高级别胶质瘤的生存期提升，几乎可以忽略不计[2]。
第二代更迭：分子初探与Stupp“金标准”的确立
（2005年-21世纪10年代）
2005年，脑胶质瘤治疗史迎来了真正的分水岭。这一年，Stupp方案横空出世：在手术和放疗的基础上，联合口服新型化疗药替莫唑胺（TMZ）。TMZ不仅能较好地穿透血脑屏障，且骨髓抑制较轻，将GBM患者的中位生存期从12个月显著延长至14.6个月，一举奠定了此后近二十年的治疗“金标准”[3]。
比生存期延长更重要的演进，来自对“分子异质性”的认知觉醒。医学界逐渐发现，同样是GBM，预后却可能天差地别。例如，携带IDH突变的患者往往预后相对较好。而更为关键的是，MGMT启动子甲基化状态直接决定了TMZ能否真正起效，只有存在甲基化的患者，才能从这一标准方案中获益[4]。至此，治疗逻辑首次从“看长相（病理形态）”升级为“看基因（分子分型）”，精准医学终于在脑胶质瘤战场上初露锋芒。
第三代更迭：物理突围与微环境干预
（21世纪10年代-2020年）
当靶向药在外周肿瘤治疗中高歌猛进时，面对脑胶质瘤却屡屡碰壁。核心原因正是天然屏障——血脑屏障（BBB）和血肿瘤屏障（BTB）的顽固阻挡。于是，这一阶段的探索转向了“绕过或突破屏障”的物理与微环境策略。
其中最具代表性的突破，是肿瘤电场治疗（TTFields）。它无需进入大脑，只需在头皮贴片上施加中频交变电场，从外部物理干扰肿瘤细胞内的微管聚合，阻断有丝分裂。由于不侵入体内，该疗法没有全身毒副作用。基于确凿的临床生存获益，肿瘤电场治疗已被批准用于新发与复发GBM，成为标准治疗的新基石[5]。
另一条路径是抗血管生成药物，以贝伐珠单抗（BEV）为代表。脑胶质瘤富含异常微血管，BEV通过抑制VEGF，能迅速“正常化”血管结构、减轻瘤周水肿，一举打破了传统上单纯依赖脱水剂的僵局，显著改善了复发患者的神经功能与生活质量[6]。
现阶段诊疗趋势：中国原研突破与“穿透疗法”
（2024年至今）
即便引入了分子分型和物理辅助，单一路径的诊疗仍难以满足脑胶质瘤患者的长期生存需求。面对高度异质性和肿瘤极强的补偿性耐药能力，多重靶点、多重机制的综合序贯治疗成为必然趋势。
基于这一深刻认知，首都医科大学附属北京天坛医院于2025年2月正式成立了我国首个以靶向治疗为核心、整合多学科资源的“脑胶质瘤前沿创新治疗（CURE）联合门诊”。CURE，全称CUtting-edge glioma Research, technology and thErapies，既是对“前沿”的注解，更承载着“治愈”的祝愿与战胜脑胶质瘤的决心。这一专病门诊的建立，标志着中国脑胶质瘤治疗正式迈入系统化联合攻坚阶段。正是在这片临床实践的沃土上，创新的“穿透疗法”应运而生。
纠偏与正解：什么是“穿透疗法”？
在当前的中国临床语境中，“穿透疗法”超越了单纯的“物理穿透屏障”概念，它是一种深度的生物学机制联合治疗方案。其英文命名更能揭示本质：Resistance-Overcoming Therapy（ROT）——克服耐药治疗。这里“穿透”的不是血脑屏障，而是脑胶质瘤在治疗压力下层层筑起的耐药壁垒，疗法核心由三药构成：伯瑞替尼（一款高选择性c-MET抑制剂）+替莫唑胺（TMZ）+贝伐珠单抗（BEV）。
其核心逻辑如下：
靶向c-MET通路，打破补偿耐药：脑胶质瘤复发时，面对化疗压力，肿瘤细胞会激活c-MET等旁路信号来逃逸打击。高选择性c-MET抑制剂伯瑞替尼作为“穿透疗法”的核心，能够精准阻断这一通路，从分子网络层面“穿透”肿瘤的防御体系。
增敏替莫唑胺：c-MET的异常激活正是脑胶质瘤对TMZ产生继发耐药的关键。伯瑞替尼可逆转这一耐药状态，让老药TMZ重新发挥杀伤作用。
综合解决复发肿瘤耐药：结合BEV重塑微环境，三者联合形成闭环，综合解决复发脑胶质瘤错综复杂的耐药难题。
“穿透疗法”的三联机制落地：
贝伐珠单抗（BEV）——“破壁先锋”：使异常血管“正常化”，打开血肿瘤屏障的物理通道，迅速缓解脑水肿。
伯瑞替尼——“精准穿甲弹”：借助通道深入肿瘤核心，阻断c-MET信号，解除对TMZ的耐药屏蔽。更深层的机制在于，MET与VEGF通路之间存在复杂的“交互调控”：此消彼长，MET通路激活会间接抑制VEGF受体（VEGFR2），反之VEGF也会负向调控MET活性。这种拮抗关系导致单一通路抑制极易引发另一通路的补偿性激活从而产生耐药。因此，伯瑞替尼与BEV的联合形成了“双靶治疗”，产生强大的协同效应，更彻底地阻断肿瘤增殖与异常血管生成[7]。
替莫唑胺（TMZ）——“终极清扫”：在屏障打开且被重新增敏的状态下，高浓度进入瘤区实施最终杀伤。
从临床落地到共识升级：单药获批与理论确立
获批里程碑：2024年4月，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准1类创新药伯瑞替尼用于既往治疗失败的具有PTPRZ1-MET融合基因的IDH突变型星形细胞瘤（WHO 4级）或有低级别病史的胶质母细胞瘤成人患者[8]。这是截至目前中国首个获批用于脑胶质瘤的MET-TKI。
共识升级：随着临床数据的不断累积，这一源自中国临床实践的“穿透疗法”方案获得了学术界的高度认可。在最新发布的《脑胶质瘤靶向和免疫治疗专家共识（2025版）》中，正式将“穿透疗法”（靶向c-MET联合化疗及抗血管生成治疗）纳入推荐[9]。这标志着“穿透疗法”完成了从单一药物获批到系统性治疗策略的理论升华，为复发脑胶质瘤患者提供了循证用药指导。
真实世界数据的客观呈现
北京天坛医院CURE联合门诊的临床实践，为“穿透疗法”提供了有力的真实世界证据：
整体人群客观缓解率（ORR）接近50%，疾病控制率（DCR）接近90%。
截至2026年4月15日MGMT启动子甲基化复发胶质母细胞瘤患者（29例）的ORR超过50%，mPFS接近1年，远超历史数据的1.9-6.3个月[10-16]。
截至2026年04月15日老年新诊断胶质母细胞瘤ORR和DCR表现更佳，mPFS预期超过6个月。而历史Ⅲ期随机试验中，65岁以上新诊断GBM患者接受低分割放疗联合TMZ化疗的mPFS为5.3个月[17]。“穿透疗法”在老年、手术风险高、功能区受累的难治人群中，显示出积极的临床治疗信号，后续仍需更大样本研究以进一步验证。
典型案例速写
具有低级别病史的复发高级别胶质瘤患者的后线治疗探索
病例1：46岁女性
2005年 初次手术，病理低级别胶质瘤（具体不详），术后无辅助治疗
2022-03 二次手术，右颞胶质母细胞瘤，WHO 4级
2022-04 术后放化疗60Gy/30f，辅助替莫唑胺5/28至今
2024-02 复查，右侧脑室壁新发强化灶，PWI低灌注
2024-12 复查，右侧脑室壁强化灶增多，PWI高灌注
2024-12 增加伯瑞替尼 200mg bid+贝伐单抗 200mg-300mg Q3-4w→Q8w
2025-02 复查强化灶明显缩小，至2026-03持续PR，PFS近17个月
无低级别病史的复发高级别胶质瘤的后线治疗探索
病例2：47岁女性
2021-03 初次手术，右颞星形细胞瘤，WHO 3级，近全切除
2021-04 术后放化疗60Gy/30f，辅助替莫唑胺化疗
2023-09 双侧脑室壁新发异常强化结节，复发可能性大
二程放化疗28Gy/10f+贝伐单抗+阿替利珠单抗+甲氨蝶呤
2024-03 复查，达CR
2024-12 复查，双侧脑室、胼胝体强化灶较前明显
2024-12 替莫唑胺 5/28+伯瑞替尼 200mg bid+贝伐单抗 200mg Q8-12w，联合阿替利珠单抗 1200mg Q3w
2025-01至2025-06 复查，明显好转，PFS 16个月
初诊高级别胶质瘤，术后残留/快速进展的一线治疗探索
病例3：28岁女性
2024-12-03 手术，左额顶儿童高级别胶质瘤，WHO 4级
2025-01-22 放疗前快速进展
2025-01-24 短程放疗（40-44.8Gy/16f）+替莫唑胺 75mg/m²+伯瑞替尼 200mg bid+贝伐单抗 200mg Q2w
2025-02-05 放疗8次后复查，肿瘤显著缩小
2025-03-13 放疗结束后24天复查，持续缩小
三药联合维持治疗（贝伐单抗 200mg Q8w），肿瘤持续PR，PFS1 15.6个月
2026-05-07 复查进展，右桥臂新发强化灶，患者近1月行走不稳、右下肢肌力下降
初诊老年高级别胶质瘤的新辅助治疗探索
病例4：74岁男性
2025-08-21 活检手术，病理左额胶质母细胞瘤，WHO 4级
2025-08-26 开始三药穿透疗法
2025-09至2026-02复查，肿瘤缩小达CR
2026-03 同步放化疗（56Gy/28f），放疗后拟继续辅助穿透疗法，PFS近9个月
以上来自真实世界的病例，与上述人群数据相互印证，共同勾勒出“穿透疗法”从机制到落地、从单药到联合、从国内共识到临床获益的完整图景。
未来展望：基于最新指南的靶向与创新药物演进
参照美国国家综合癌症网络（NCCN）中枢神经系统肿瘤指南最新动向及国内前沿研发管线，未来的胶质瘤治疗将更加聚焦于“精准靶点挖掘”与“免疫微环境改造”：
01
泛瘤种靶向药的“异病同治”：攻克罕见驱动突变
随着基因测序（NGS）的普及，针对特定罕见突变的跨癌种靶向药成为指南推荐的后线标准。例如：针对BRAF V600E突变的双靶联合方案，以及针对NTRK融合的靶向药，均在复发胶质瘤中展现出远超传统化疗的客观缓解率[18]。
02
免疫治疗：从“冷肿瘤”向“热肿瘤”破局
免疫治疗在胶质瘤中面临巨大挑战，但多路径探索正在展开：
免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1）：目前多项针对GBM的大型研究均为阴性结果，单药疗效有限。
细胞免疫与疫苗治疗（ACT/DC疫苗/多肽疫苗）：通过回输免疫细胞或提呈肿瘤抗原激发特异性免疫。多抗原策略可缓解抗原逃逸，但免疫原性不均及生产标准化仍是瓶颈。
CAR-T细胞疗法：针对EGFRvIII、HER2等靶点，面临肿瘤异质性和微环境抑制难题。目前第四代CAR-T及CAR-NK技术正在突破这些瓶颈。
溶瘤病毒疗法：被视为免疫破局关键。通过改造病毒特异性裂解肿瘤，释放抗原，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。中国多款原研产品在复发胶质瘤中已展现出良好的瘤腔控制潜力[9,18]。
03
局部给药技术：突破血脑屏障的物理递送
为解决大分子药物难以入脑的问题，局部给药技术展现出不可替代的潜力：
脑室内注射（ICV）：通过Ommaya囊将药物直接注入脑脊液，实现广泛分布。不仅能提升中枢生物利用度，还便于实时监测，在“脑室CAR-T”等领域已展现初步疗效。
对流增强给药（CED）：在影像导航下置入导管，通过持续正压驱动药物在脑实质内大范围弥散。可实现高浓度局部沉积，显著降低全身毒副作用，是递送大分子药物的前沿方向[9]。
结 语
从无差别放化疗到基于分子分型的精准治疗，从物理干预再到联合靶向策略，脑胶质瘤的诊疗走过了一条不断迭代的路。每一次突破，都在回应同一个难题：这类肿瘤高度异质、极易发生治疗逃逸，单一路径难以持久奏效。
“穿透疗法”正是在这一背景下诞生的临床策略。它不以“攻克”为口号，而是立足于机制协同，将重塑微环境、阻断耐药通路、增敏化疗药物组合成一条可实践的治疗路径。三药联合，环环相扣，为复发和难治患者提供了新的选择。
北京天坛医院CURE联合门诊的实践，已经初步验证了这一思路的临床可行性，这些真实世界病例生存期数字背后，是一个个曾被判“无药可用”的生命，重新赢得生存时间。未来随着各项研究的不断推进，还会有更多“武器”加入脑胶质瘤战场：免疫治疗、细胞治疗、溶瘤病毒、神经调控等，而“穿透疗法”所代表的，正是这一发展进程上的一个坚实脚印。
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