卒中是导致全球范围内发病率、死亡率和残疾的主要原因。对于急性缺血性卒中患者，通过静脉溶栓或血管内介入治疗恢复缺血半暗带的再灌注是最有效的治疗方法。然而，由于时间窗狭窄，只有少数患者能够获益。此外，即使血管在成功再通后，部分患者的功能结局仍然不佳，这种现象被称为“无效再通”。

缺血性脑损伤后，血脑屏障受损，使中枢神经系统特异性抗原暴露于外周免疫系统。这种暴露可触发适应性免疫反应，促使B淋巴细胞产生针对神经抗原的自身抗体。

关于抗神经元抗体与卒中结局的研究得出了不一致的结果。部分研究报告抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）抗体与缺血性卒中较差的功能结局呈正相关，而另一些研究则未发现显著相关性。

据我们所知，此前尚无研究关注接受血管内介入治疗且血管完全再通的前循环大血管闭塞性卒中患者中，抗神经元抗体与无效再通的关联。此外，大多数既往研究关注的是轻中度的急性缺血性卒中人群，并未考虑再通状态。因此，本研究首次探索血管内治疗后抗神经抗体与无效开通之间是否关联。

本研究旨在调查急性前循环大血管闭塞性卒中患者中水通道蛋白4抗体（AQP4）、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体（MOG）、胶质纤维酸性蛋白抗体（GFAP）、NMDAR1抗体、接触素相关蛋白样2（CASPR2）抗体和二肽基肽酶抗体（DPPX）的流行率，并评估这些抗体阳性的患者是否预后更差。

我们回顾性分析了2019年11月至2023年9月期间入住西安市第三医院神经重症监护室、因前循环大血管闭塞导致首次发生急性缺血性卒中且通过血管内治疗实现完全再通的患者血浆样本和临床数据。

本研究的纳入标准如下：接受血管内治疗的急性缺血性卒中患者：1）年龄在18岁或以上；2）经DSA证实，血管再通达mTICI 2b-3级（接近完全或完全再通）。；3）术中DSA证实急性缺血性卒中是由颈内动脉和/或大脑中动脉M1段闭塞引起。排除标准包括接受血管内治疗的急性缺血性卒中患者：1）有卒中前残疾（mRS评分为2-6分）；2）有血液系统、风湿性或自身免疫性疾病史；3）在急性缺血性卒中发病前7天内出现呼吸、泌尿或胃肠道症状，并伴有发热和/或白细胞计数升高，且被诊断为感染；4）合并颅内肿瘤或身体其他部位的恶性肿瘤；5）发病时头颅计算机断层扫描发现颅内出血；6）在过去一周内服用过或正在服用免疫抑制剂或糖皮质激素药物；7）住院时间少于48小时。

符合条件的患者在症状出现后48小时内，于血管内治疗后使用含血清分离胶的促凝管采集2mL外周血。将试管放平，然后在4°C、3000rpm条件下离心5分钟。将上清液转移至微量离心管中，并在-80°C下保存以备后续使用。

采用基于固定细胞的CBA法检测接受血管内治疗的前循环大血管闭塞性卒中患者的抗神经抗体。研究的抗体包括：AQP4抗体、MOG抗体、GFAP抗体、NMDAR1抗体、CASPR2抗体和DPPX抗体。此外，对抗体阳性患者的血清进行抗体亚型分析，包括IgM、IgG1、IgG2、IgG3和IgG4亚型。

在本研究中，无效再通的定义依据以下标准：

1.数字减影血管造影：血管内介入治疗后达到接近完全或完全的再通，根据前述的mTICI定义进行评估：2b级（超过一半的原闭塞靶动脉缺血区域实现顺行再灌注）或3级（原闭塞靶动脉缺血区域实现完全顺行再灌注，所有远端分支均无可见闭塞）。

2.临床结局阈值：卒中发病后90天（±14天）时mRS评分≥3分。

3.纳入死亡：mRS评分6分（死亡）被纳入无效再通的定义（改良Rankin量表评分≥3），因为90天内死亡的患者被认为结局不良。

4.结局评估时间：90天时的mRS评分由经过培训的、对抗体状态不知情的神经科医生通过标准化电话访谈或门诊就诊进行评估。

相反，良好结局定义为经过血管内介入治疗，完全血管再通后90天时mRS评分≤2分。

我们招募了177名因颈内动脉和/或大脑中动脉M1段闭塞而接受血管内治疗的患者。其中，4名患者因血管内介入治疗后mTICI分级<2b而被排除；2名患者因住院时间<48小时被排除；5名患者因术前mRS评分大于2分被排除；此外，13名患者因血样标识号丢失无法进行抗体检测而被排除。最终纳入153名患者，其中28名抗神经元抗体检测为阳性，125名为阴性（fig.1），并对抗神经抗体滴度及亚型进行分类（fig.2）

Fig 1.Flow chart of the study

Fig 2. Characteristics of anti-neuronal antibodies in anterior circulation LVO stroke patients after endovascular treatment

抗体阳性组和阴性组在以下方面未观察到统计学显著差异：人口学特征（如性别和年龄）、病史（包括卒中、高血压、糖尿病、冠心病和房颤）、临床参数（NIHSS评分、发病至再通时间、卒中前改良Rankin量表评分和ASITN/SIR分级）、实验室检查结果（尿酸、肌酐、白蛋白、LDL和HDL水平）以及治疗方案（静脉溶栓和支架植入术）。为了增强研究结果的稳健性，我们采用了带有加权的倾向性评分匹配方法，利用配对算法确保两组之间更公平的比较（Table 1）。

Table 1.Baseline characteristics of patients in the original/ Propensity matching weighting(PA) data

Abbreviations: mRS: Modified Rankin Scale; ASITN/SIR :American Society of Interventional and interventional Therapeutic Neuroradiology / Society of Interventional Radiology; CHD: Coronary Heart Disease; Cr: creatinine; Alb: albumin; LDL: low density lipoprotein; HDL: high density lipoprotein; NIHSS: National Institute of Health stroke scale;

抗体阴性组中良好结局（改良Rankin量表评分≤2）发生率为60.8%，而抗体阳性组仅为28.6%。

经过多元回归、倾向性评分匹配、倾向性评分校正、逆概率处理加权和双重稳健分析后，我们发现抗神经元抗体的存在与前循环大血管闭塞性卒中患者血管内治疗后良好结局显著负相关。比值比范围为0.12至0.28，所有p值均<0.05（Table 2）。

在这项回顾性队列研究中，我们描述了前循环大血管闭塞性卒中患者中抗神经元抗体的滴度特征，据我们所知，这些特征在该类人群中尚属首次报道。多种模型一致表明，这些抗体与无效再通之间存在强烈的正相关关系。

既往研究主要关注轻度卒中，其中免疫激活水平相对较低。此外，在血运重建和充分的侧支代偿建立之前，缺血可能是半暗带损伤的主要原因。基于这些原因，我们的研究聚焦于实现完全再通的大血管闭塞性卒中患者。在该队列中，我们观察到抗神经元抗体的存在与无效再通的更高风险相关。

HERMES研究汇总了五项前循环卒中血管内治疗随机对照试验的数据，结果显示无效再通的发生率为43%。目前研究表明，无效再通的主要病理机制包括无复流、早期血管再闭塞、出血转化和侧支循环不良。既往研究主要关注先天免疫系统在无效再通中的作用，而对B淋巴细胞产生的抗神经元抗体在此过程中的作用关注有限。现有研究表明，炎症会加剧脑缺血再灌注损伤，并在脑血管再通后的无复流现象中起关键作用。Maria Zerche等人的研究揭示了抗NMDAR1抗体与缺血性卒中后梗死体积增加之间的关联，提示缺血性卒中后存在的抗神经元抗体可能损害神经细胞。因此，我们假设这些抗体与神经血管单元内胶质细胞表面的抗原结合，形成抗原-抗体复合物，激活经典补体途径。这种激活可能导致血管周围胶质细胞肿胀，进而引起毛细血管腔狭窄，可能导致无复流现象。此外，抗体介导的神经血管单元内神经元和胶质细胞的损伤可能诱发促炎细胞因子（如IL-1β和TNF-α）的释放，导致白细胞聚集、微循环淤滞和微血栓形成。白细胞聚集反过来又会放大炎症介质的释放，加剧脑实质和微血管内皮的损伤。这些过程共同作用，可能促进微血栓形成，并可能促成无复流现象。然而，我们的研究并未提供直接机制证据，这一假设需要在实验模型中验证。

缺血性卒中后对中枢神经系统自身抗原的免疫反应的强度和性质取决于抗原呈递细胞的活化状态、共刺激分子的表达、抗原呈递环境以及自身免疫的遗传易感性。在健康个体和非脑炎患者中检测到了针对神经元表面抗原的低滴度IgM抗体，这表明此类抗体可能在非病理条件下或作为天然免疫库的一部分存在，这提出了以下可能性：卒中后抗神经抗体的存在可能反映了血脑屏障破坏后针对中枢神经系统抗原的继发性适应性免疫反应，而不是原发的自身免疫过程或无效再通的直接原因。因此，尽管我们的研究结果显示抗体阳性与无效再通之间存在关联，但我们不能推断因果关系，并且检测到的抗体可能仅仅是更严重脑损伤或更强烈免疫激活的标志物。

本研究存在几个重要的局限性。首先，样本量相对较小且来自单中心，这可能限制了普遍性。其次，抗体阳性患者数量较少增加了模型过度拟合的风险。尽管我们使用倾向性评分匹配来平衡协变量，但未测量变量的残留混杂或测量误差可能仍然存在。我们还作为二元变量分析了抗体状态，这可能掩盖了抗体滴度与结果之间潜在的剂量反应关系。第三，在缺乏动物或细胞实验的情况下，这些抗神经元抗体的致病性和机制仍不确定。第四，出于伦理原因，无法测量缺血性卒中患者的脑脊液抗体滴度。第五，作为一项观察性研究，我们的设计容易受到混杂和反向因果关系的影响，限制了因果推断。未来的研究应包括更大规模的多中心队列，并纳入动物和细胞研究以验证致病性和阐明机制。

我们团队对接受血管内治疗的前循环大血管闭塞性卒中患者抗神经元抗体的特征进行了探索性研究。本研究结果表明，这些抗神经元抗体可能与前循环大血管闭塞性卒中患者发生无效再通的风险增加相关。

主治医师，神经病学硕士，脑血管、神经重症亚专业

以第一作者发表论文3篇，其中中文核心1篇，SCI 2篇

陕西省卒中学会会员

陕西省中西医结合学会神经内科专委会青年委员会委员

神经内科主任，主任医师，博士，西北大学博士研究生导师

中华医学会神经病学脑血管学组青年委员

中国医师协会神经内科分会委员

中国医师协会神经介入分会委员

中国卒中学会移动医疗分会常委兼副秘书长

陕西省医师协会脑血管病分会副会长

陕西省医师协会神经介入分会副会长

陕西省保健学会神经内科专委会主任委员

陕西省医学会神经内科分会常委

陕西省卒中学会青年副主委

西安医学会神经内科分会副主委

西安市神经内科质控中心主任