Notch信号通路抑制剂治疗复发胶质瘤临床试验结果

美国俄亥俄州克利夫兰诊所伯克哈德脑瘤中心的David M. Peereboom等开展临床研究评估RO4929097治疗复发GBM后，患者6个月无进展生存率（PFS6），以及体外试验RO4929097对病人来源的肿瘤神经球的抑制率，结果发表于2021年1月的《Neurosurgery》杂志。

——摘自文章章节

【Ref: Peereboom DM, et al. Neurosurgery. 2021 Jan 13;88(2):246-251. doi: 10.1093/neuros/nyaa412.】

研究背景

胶质母细胞瘤（GBM）和其它肿瘤一样，肿瘤干细胞在治疗抵抗中起重要作用。Notch信号通路是胶质瘤维持“干性”不断增殖的关键通路之一，抑制γ分泌酶活性可抑制Notch信号通路。RO4929097是一种口服的γ分泌酶抑制剂。美国俄亥俄州克利夫兰诊所伯克哈德脑瘤中心的David M. Peereboom等开展临床研究评估RO4929097治疗复发GBM后，患者6个月无进展生存率（PFS6），以及体外试验RO4929097对病人来源的肿瘤神经球的抑制率，结果发表于2021年1月的《Neurosurgery》杂志。

研究方法

研究者在Ⅱ期临床试验和药效学研究中，对两组复发GBM患者施行RO4929097治疗。A组为无法再次手术切除的患者，在Ⅱ期临床试验中接受RO4929097治疗。B组为可以再次手术切除的患者，在手术切除前后均接受RO4929097治疗。研究终点指标，包括PFS6和RO4929097对体外培养所形成的肿瘤神经球的抑制率。

2011年2月至2012年5月间，共纳入47例复发GBM患者；其中A组40例，B组7例。

研究结果

研究结果显示，患者总体上对RO4929097耐受良好，没有发生意外的毒性反应和与治疗相关的4/5级毒性事件。在A组中，出现与治疗相关的3级毒性反应，包括4例低磷血症，以及谷丙转氨酶升高、认知障碍、疲劳和皮肤感染各1例。B组中，没有出现与治疗相关的3级毒性事件。

分析RO4929097的疗效发现，A组患者的6个月无进展生存率5%（95% CI，0.06%-17%），远低于25%的目标。47例患者中，PFS6为4%（0.05%-14%）。A组中，1例患者达到完全缓解，但其他患者在影像学上未见改善。

7例患者的肿瘤组织进行体外培养，其中6例（86%）形成有活性的CD133+神经球，仅1例患者在临床RO4929097治疗后抑制神经球形成，显示该药物对干细胞有效。

结论

该研究结果表明，Notch信号通路抑制剂RO4929097对复发GBM无显著疗效，靶向Notch信号通路治疗胶质瘤需要进一步研究。

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