2021年02月01日发布 | 1491阅读

《Neuro-Oncology》2019-2020年文献汇编(Ⅶ):髓母及胚胎来源肿瘤研究

宫杰

山东大学齐鲁医院

往期回顾


《Neuro-oncology》2019-2020年文献汇编(Ⅰ):神经肿瘤基础研究(上)

《Neuro-oncology》2019-2020年文献汇编(Ⅱ):神经肿瘤基础研究(下)

《Neuro-oncology》2019-2020年文献汇编(Ⅲ):神经肿瘤临床研究(上)

《Neuro-Oncology》2019-2020年文献汇编(Ⅳ):神经肿瘤临床研究(下)

《Neuro-Oncology》2019-2020年文献汇编(Ⅴ):神经肿瘤影像学研究

《Neuro-Oncology》2019-2020年文献汇编(Ⅵ):儿童胶质瘤研究

本期整理:宫杰  山东大学齐鲁医院

审校:王樑  西安唐都医院


髓母细胞瘤及胚胎源性肿瘤是儿童颅内常见、预后最差的原发恶性肿瘤,目前仍然缺乏有效的治疗方式。随着分子生物学技术的快速进展,对髓母细胞瘤及胚胎源性肿瘤异质性的理解日趋成熟,疾病诊断逐步个体化。同时,随着靶向治疗等辅助治疗技术的日臻完善,为髓母细胞瘤及胚胎源性肿瘤个体化精准治疗带来了新的希望。


诊断


01
术前磁共振成像对于髓母细胞瘤分子亚型的预测
编译:代从新、王裕
Neuro Oncol. 2019 Jan 1;21(1):115-124.
新的生物学观点共识,将髓母细胞瘤分为4个不同的分子亚群:Wnt型、SHH型、Group3组、Group4组,不同亚群有不同预后,是否可以通过术前影像即可诊断不同的分子亚群,作者通过对111例患者的MRI特征与来自组织样本的分子亚群进行相关性分析,对76名患者的成像参数的多因素回归分析,生成列线图,对其余35名患者进行了这些列线图验证,结果发现74%的患者术前MRI表现可准确预测髓母细胞瘤亚群。对于不同分子亚群的预测率也有不同。


02
新诊断儿童Wnt活化型髓母细胞瘤的一种方法
编译:孙国柱、杨建凯
Neuro-Oncology, Volume 21, Issue 2, 14 February 2019, Pages 214–221. https://doi.org/10.1093/neuonc/noy155.
Wnt活化型髓母细胞瘤(WNT activated medulloblastoma,WNT MB)好发于儿童和青少年,占髓母细胞瘤总数的10%~15%,预后较好。然而对这类肿瘤的诊断尚没有快速、可行的方法。为此作者对78个WNT MB样本,进行全基因组DNA甲基化检测和特定位点的二代测序发现DNA甲基化对于Wnt-MB分子诊断具有重要意义,据此对于此类型肿瘤采用常规术后化疗或减量放疗即可获得良好的预后。

03
展望:胚系微卫星基因型有望对于髓母细胞瘤行筛查及预防
编译:方川
Neuro Oncol, Volume 22, Issue 1, January 2020, Pages 152–162. https://doi.org/10.1093/neuonc/noz179.
胚系遗传事件是髓母细胞瘤(MB)发生的基础,但多数情况仍无法确定哪些人具有MB的发病风险。微卫星又称短串联重复序列,约占基因组的3%,与多种肿瘤相关,微卫星有基因调节功能。作者通过发现了一种基于胚系DNA识别微卫星的特征来鉴别MB病人的新方法。表明MB特异的胚系微卫星变异标志着具有MB发生的风险,并提出了MB易感机制,展望其可通过微卫星特征实现对罕见疾病的高危人群的筛查。


治疗


01
新药物:组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂是SHH通路的有效抑制剂
编译:黄惟、吴赞艺
Neuro-Oncology, Volume 21, Issue 9, September 2019, Pages 1091–1092. https://doi.org/10.1093/neuonc/noz115.
20几年前,人们希望SMO抑制剂环巴胺可作为SHH MB的治疗药物。然而直到2019年,SHH通路抑制剂仍未被FDA批准用于SHH组MB儿童,而是被批准用于基底细胞癌。为此作者基于小鼠试验鉴定出组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂(quisinostat)是SHH通路的有效抑制剂,且在SMO抑制剂耐药株中也具有活性,尽管在小鼠中使用quisinostat的数据令人信服,但quisinostat对SHH组MB患儿的疗效仍有待确定。

02
新治疗策略:非典型畸胎样横纹肌瘤的MEK/MELK靶向治疗:一种利用血脑屏障缺陷的治疗方法
编译:马超
Neuro Oncol, Volume 22, Issue 1, January 2020, Pages 3–4. https://doi.org/10.1093/neuonc/noz217.
非典型畸胎样横纹肌瘤(ATRT)是一种发生于大脑和中枢神经系统的高侵袭性小儿肿瘤,目前研究已经确定了3种不同的ATRT亚型(1/SHH组、2A/TYR组、2B/MYC组),每个亚组的潜在致癌因素以及针对每个亚组的遗传因素开发有效治疗方法的能力仍有待阐明,Meel等人在体外神经球观察的基础上发现一种小分子MELK抑制剂OTSSP167和一种MEK抑制剂曲美替尼的单一/联合应用可通过受损的血脑屏障对于1/SHH组ATRT亚群有靶向治疗作用,从而发现一种新的有效的ATRT治疗策略,但仍需获得足够数量的准确反映疾病的临床前模型,以确定这种治疗方法的转化潜力。


03
新治疗:脑室内注射自体培养NK细胞治疗儿童复发髓母细胞瘤/室管膜瘤的I期研究
编译:王焕宇
https://academic.oup.com/neuro-oncology/article-abstract/22/8/1214/5802287?redirectedFrom=fulltext
复发性髓母细胞瘤和室管膜瘤的儿童预后仍然很差。作者研究了人类自体NK细胞体外扩增后脑室内输注。本研究9例患者接受治疗,从3x106不断增加的剂量至3x108 NK细胞/m²输液,每周3次,最多3个周期。之后检测脑脊液中NK细胞的细胞轮廓、持久性和表型分析。本研究9例患者均没有毒性反应。8患者表现为疾病进展,1例患者表现为稳定。结果没有统计学意义,但该疗法可作为有潜在价值的方法之一。



04
新治疗:新辅助化疗在转移性髓母细胞瘤中的作用
编译:敬财、林晓宁
https://academic.oup.com/neuro-oncology/article/22/11/1686/5817932
作者进行了一项92例的儿童转移性髓母细胞瘤的对比研究。该研究回顾性分析了转移性髓母细胞瘤术前新辅助化疗及手术治疗的意义。分为两大组:直接手术组;术前新辅助化疗+手术组。与直接手术组相比,新辅助化疗组的肿瘤全切除率更搞(93.3% vs 57.4%,P=0.0013),术后并发症、化疗副作用、局部复发率并未增多,病人智力更好。


预后及并发症


01
新发现:与APC种系致病变异相关的髓母细胞瘤与CTNNB1突变的髓母细胞瘤(WNT型)预后相同
编译:宋涛
Neuro Oncol, Volume 22, Issue 1, January 2020, Pages 7–9.https://doi.org/10.1093/neuonc/noz213.
髓母细胞瘤可能发生在易感性环境中,包括与腺瘤性结肠息肉病(APC)的种系致病性变异相关的。作者对1988年至2018年12例经鉴定或高度怀疑(个人或家族病史)有APC种系致病变异的髓母细胞瘤患者进行多中心回顾性分析发现,APC致病变异相关的髓母细胞瘤总体预后良好。


02
与髓母细胞瘤分子分型相关的小脑缄默综合征的研究
编译:王延召、宫杰
Neuro Oncol, Volume 22, Issue 2, February 2020, Pages 290–297.https://doi.org/10.1093/neuonc/noz158 .
小脑缄默综合征(Cerebellar Mutism Syndrome CMS)是髓母细胞瘤手术后常见并发症,尚无疗效确切的治疗方法,术前如何预测及减少此种情况的发生至关重要。作者通过回顾性队列研究,发现髓母细胞瘤不同分子分型间,CMS的发生率存在差异,考虑与不同分子分型胚胎起源可能有一定关系。

03
新发现:年龄和DNA甲基化亚组是儿童不典型畸胎样/横纹肌样肿瘤(AT/RT)治疗分层的潜在独立危险因素
编译:赵吉星
https://academic.oup.com/neuro-oncology/article-abstract/22/7/1006/5688769?redirectedFrom=fulltext
ATRT治疗分层标准尚存争议。作者分析了来自13个欧洲国家的143名患儿的临床、基因和治疗数据,中位年龄为29.5个月,5年总生存率(OS)和无事件生存率(EFS)分别为34.7±4.5%和30.5±4.2%。统计学单因素数据分析提示,年龄<1岁、无TYR特征(ATRT-SHH或-MYC)、转移或同步转移、生殖系突变、不完全缓解和漏放疗是影响预后的不良因素。多变量模型确定年龄<1岁和非TYR特征是OS的独立负面预测因子。

04
新诊断策略:使用MRI和临床数据评估髓母细胞瘤和其他软脑膜播种肿瘤的RAPNO标准
编译:宋涛
https://academic.oup.com/neuro-oncology/article-abstract/22/10/1536/5811685?redirectedFrom=fulltext
本研究多中心回顾性队列研究本研究在多中心回顾性队列研究中对269例髓母细胞瘤、高级别神经胶质瘤、胚胎肿瘤、生殖细胞肿瘤或脉络丛乳头状瘤患者的MR影像学和临床数据进行了检查。研究结果提示小儿神经肿瘤学反应评估(RAPNO)标准在髓母细胞瘤(MBL)和其他脑膜播种恶性肿瘤的治疗反应评价中显示出极好的一致性。由RAPNO标准确定的OR和PFS与OS相关。


机制


01
新机制:星形胶质细胞通过CCL2调节髓母细胞瘤干细胞(MBSCs)
编译:王传伟,宫杰
https://academic.oup.com/neuro-oncology/article-abstract/22/5/625/5626144?redirectedFrom=fulltext
坏死星形胶质细胞对化学治疗发生应激反应,释放细胞因子CCL2,促进髓母细胞瘤细胞中更具侵袭性的干细胞表型的增加,促进髓母细胞瘤细胞的生长、侵袭和转移。抑制CCL2/CCR2功能,从而抑制了JAK2/STAT3的Notch通路,导致MBSCs的增殖、致瘤性和转移能力均显著降低。CCL2在高危组MB表达上调,进一步支持其作为预后指标的价值。

02
新机制:SWI/SNF复合物失活与横纹肌样肿瘤的增值、分化、进展和免疫反应相关
编译:张韫泽
https://academic.oup.com/neuro-oncology/article-abstract/22/6/785/5698144?redirectedFrom=fulltext
横纹肌样肿瘤(RTs)是一种致命的儿童期癌症,主要由SWI/SNF复合物失活引起,而SWI/SNF复合物是异质性的,这种异质性与这些肿瘤的多表型分化特征有关。作者收集了39个RT样本和20个正常小脑组织,采用免疫组织化学、DNA甲基化和基因表达分析。得出结论:这种异质性变化可能与RT免疫微环境的改变有关,为RT中的免疫治疗提供理论依据。



03
新发现:FOXR2是中枢神经系统胚胎源性肿瘤发生过程中的一种启动因素
编译:孙毓奇、万大海
Neuro-Oncology, Volume 21, Issue 8, August 2019, Pages 993–1004. https://doi.org/10.1093/neuonc/noz067.
FOXR2在既往研究中是髓母细胞瘤的一种致癌基因,伴有FOXR2易位突变的中枢神经系统胚胎性肿瘤,被命名为具有FOXR2活化的中枢神经系统神经母细胞瘤(CNS NB-FOXR2)。但FOXR2在活体组织内的功能仍不明确。作者通过在Trp53缺陷小鼠的大脑中植入能全脑表达FOXR2的转基因细胞株,结果发现FOXR2过表达促进了嗅沟区域Olig2+细胞增殖,基因表达谱显示生长在嗅球、脑干的肿瘤细胞与CNS NB-FOXR2这一亚群特征性基因高度一致。


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