脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发性肿瘤，约占所有恶性脑肿瘤的80%[1]，恶性程度及致死率高，全球年发病率约为3-6/10万[2]。高级别胶质瘤的5年生存率仅为6.9%[3]，且几乎所有患者术后均会出现疾病进展，中位生存时间显著缩短。目前，复发性高级别胶质瘤患者缺乏标准治疗方案，迫切需要探索新的治疗策略。
本文报道一例快速进展后分子监测存在MET变异的复发性胶质母细胞瘤患者，在接受伯瑞替尼联合替莫唑胺及贝伐珠单抗的“穿透疗法”等多模态联合治疗后实现完全缓解。
伯瑞替尼作为一种高选择性的MET-TKI，在MET异常高级别胶质瘤患者中显示显著疗效和潜力。FUGEN研究表明，伯瑞替尼能显著延长患者总生存期，且耐受性良好[7]。作为国内唯一获批治疗脑胶质瘤和非小细胞肺癌双适应症的MET TKI，伯瑞替尼展现了单药以及与多种治疗手段联合应用的潜力，并可能通过早期干预延缓肿瘤复发，为未来的治疗策略提供了新方向。
基于这一背景，脑医汇-神外资讯与鞍石生物联合推出“MET新视界”栏目，汇聚神经肿瘤领域的多学科专家，共同探讨神经肿瘤靶向治疗的最新进展，旨在规范诊断和治疗流程，促进跨学科的交流与合作。本期由南方医科大学南方医院黄广龙教授为大家带来一例伯瑞替尼治疗胶质母细胞瘤的病例，探讨伯瑞替尼在脑胶质瘤治疗中的广泛应用，内容精彩，敬请期待。
患者男性，51岁，因“记忆力下降反应迟钝15天加重2天”于2024年8月9日入院。
现病史：患者15天前无明显诱因出现记忆力下降，反应迟钝，对答不切题，随后于外院就诊，给予降颅压治疗，头部MRI示：左侧大脑半球占位，考虑脑部恶性肿瘤，星形细胞瘤Ⅲ-Ⅳ级可能，与多形性黄色星形细胞瘤、囊性胶质母细胞瘤相鉴别；DTI提示左侧大脑实质病灶区纤维束中断、破坏，纤维数量减少，周围纤维束推移。现患者为求进一步诊治来我院就诊，门诊拟以“颅内占位性病变”收治入院，自发病以来，病人精神状态一般，体力情况一般，食欲食量一般，睡眠情况一般，体重无明显变化，大便正常，小便正常。
2024年8月11日MRI诊断与印象：左侧顶颞叶囊性占位性病变，结合波谱及灌注成像，考虑胶质瘤可能性大；DTI显示病灶区白质纤维束中断破坏。
● MRI提示：左侧顶颞叶可见不规则囊状占位性病变，大小约为59mm×53mm×61mm，病灶大部分T1WI呈低信号，T2WI为高信号，Flair呈高信号，病灶囊壁可见壁结节状改变，FLAIR序列结节呈等或稍高信号，DWI序列上病灶囊性部分未见明显扩散受限，囊壁及边缘壁结节呈较高信号，病灶周围可见明显水肿，增强扫描病变囊壁呈环形强化，壁结节呈中度强化，余部分未见明显强化。同侧脑室受压，中线结构向对侧移位。余脑实质未见明显异常信号影。幕下小脑无异常。矢状面示垂体大小形态正常，未见局灶性信号异常。
● 波谱成像显示：病灶实性部分1：NAA/Cr=0.72；Cho/Cr=1.54；Cho/NAA=2.14.病灶实性部分2：NAA/Cr=1.75；Cho/Cr=1.96；Cho/NAA=1.12.病灶周围水肿区域：NAA/Cr=1.56；Cho/Cr=1.44；Cho/NAA=0.93.灌注成像显示：肿瘤侧热点区及对侧镜像区参考比值为：rCBF=2.4，rCBV=2.38，MTT=1.05.
● DTI成像示：左侧顶颞部病灶局部白质纤维束中断破坏，病灶周围纤维束受压稀疏；余脑干、双侧内囊、双侧半卵圆中心及胼胝体等区域白质纤维束走行良好，未见明确破坏、缺损或受压移位等改变。
2024.8.11 术前MRI
2024年8月13日行开颅手术，病理诊断及建议：（功能区胶质瘤）胶质母细胞瘤，IDH野生型，CNS WHO 4级。
● 光镜所见：（功能区胶质瘤）见瘤细胞弥漫增生，异型明显，细胞体积小至中等，可见核分裂、栅栏样坏死及微血管增生，局部见内皮呈肾小球样增生。
● 免疫组化（01#）：GFAP（部分+）、Oligo-2（少量+）、EMA（-）、Neu-N（+）、P53（强+，约80%，突变型）、IDH1（-）、ATRX（+）、BRAF-V600E（-）、H3K27M（-）、CD34（血管+）、H3K27Me3（+）、Ki-67（+，约70%）、Syn（+）、CgA（少量+）、MAP-2（+）；特殊染色（网状纤维染色）：网状纤维分布于血管周围。
2024.8.14 术后CT
2024.8.16 术后MRI
术后行标准方案同步放化疗1.5个月。
2024.11.5 术后2个月MRI（同步放化疗结束后）
STUPP方案标准治疗辅助化疗阶段快速复发
同步放化疗结束后行5/28方案TMZ辅助化疗3周期，随访发现肿瘤复发，颅内、脊髓、蛛网膜下腔多处转移播散。
● 2025年3月6日，行头部MRI诊断与印象：1.左侧顶枕部开颅肿瘤切除+硬膜修补+颅骨成形术后，左侧顶枕叶术区积液、少许积血，较前吸收减少；现术区及周围、左侧额叶及右侧额顶颞叶交界处脑沟旁、双侧侧脑室、第三脑室、第四脑室室管膜区、左侧颞枕叶、左侧额顶叶脑表面、小脑幕、双侧小脑半球脑表面新见多发占位性病变，结合灌注，考虑肿瘤复发，广泛累及各脑室及脑膜；术区周围左侧顶枕颞叶水肿，较前范围减小；左侧顶部硬膜下（外）积血、少量积液，较前吸收减少；2.右侧上颌窦、双侧筛窦少许炎症；双侧中下鼻甲肥厚。
● 2025年3月12日，行全脊髓MRI诊断与印象：1.C7/T1层面椎管内脊髓后方、L1椎体水平脊髓前方异常信号灶，颈、胸、腰段脊膜异常增厚及强化，结合病史，考虑转移瘤；2.C2/3、C3/4、C4/5、C5/6椎间盘突出（中央型）；3.L4/5椎间盘膨隆；L5/S1椎间盘突出（中央型）；4.扫及右肾囊肿。
2025.3.6 术后7个月MRI
2025.3.12 全脊髓MRI
基于分子复发监测实施穿透疗法
● MDT方案：头部再程放疗，36Gy/12F；替莫唑胺+贝伐珠单抗+伯瑞替尼（穿透疗法）。
● 手术样本基因检测提示：MET2号外显子剪切变异、TERT启动子突变阳性、TP53突变、PTEN缺失。
2025.4.17 术后8个月、复发后1个月、穿透疗法1个疗程疗效评估PR
疗效比较（穿透疗法1个疗程）
2025.3.6
2025.4.17
多模态联合治疗
● 2025年4月18日，加用替尼泊苷100mg+塞替派40mg。
● 2025年4月22日，开始肿瘤电场治疗，患者依从性95%。
● 2025年5月19日复查MRI，提示病灶范围较前缩小。
● 头部MRI诊断与印象：1.左侧顶枕部开颅肿瘤切除+硬膜修补+颅骨成形术后，左侧顶枕叶术区积液、少许积血，较前吸收减少；原术区及周围、左侧额叶及右侧额顶颞叶交界处脑沟旁、双侧侧脑室、第三脑室、第四脑室室管膜区、左侧颞枕叶、左侧额顶叶脑表面、小脑幕、双侧小脑半球脑表面多发占位性病变，部分范围较前缩小，部分显示不清，结合灌注成像，考虑肿瘤复发治疗后改变，请结合临床；术区周围左侧顶枕颞叶水肿，范围较前相仿；左侧顶部硬膜下（外）积血、少量积液，同前；2.双侧上颌窦、筛窦少许炎症，较前略减轻。
● 全脊髓MRI诊断与印象：1.原C7/T1层面椎管内脊髓后方、L1椎体水平脊髓前方异常信号影未见显示，原颈、胸、腰段脊膜异常增厚及强化，范围较前缩小，建议随诊；2.C2/3、C3/4、C4/5、C5/6椎间盘突出（中央型），同前；3.L4/5椎间盘膨隆；L5/S1椎间盘突出（中央型），同前；4.扫及右肾囊肿，同前。
2025.5.19 术后9个月、复发后2个月
疗效比较（穿透疗法2个月）
实现完全缓解
2025年7月，术后11个月、复发后4月，疗效评估完全缓解（complete response，CR）。
2025.7.14 术后11个月、复发后4个月
2025.9.10 术后13个月、复发后6个月
本病例是一例胶质母细胞瘤（WHO 4级）患者，在标准治疗后快速复发伴中枢神经系统播散，分子复发监测MET基因变异，随后接受穿透疗法（伯瑞替尼+替莫唑胺+贝伐珠单抗）以及电场治疗等多模态联合治疗后，实现完全缓解（CR）并维持至今。
该病例的治疗决策体现了从分子机制到临床实践的精准转化医学思维，在常规治疗方案失效后，分子病理检测揭示了可能驱动疾病进展的机制——MET(Exon1)-MET(Exon3-21)重排。MET2号外显子剪切变异是一种还未有文献报道的变异形式，该变异可能可以解释肿瘤的侵袭性表型和机制，也为靶向干预提供了可能的生物学依据。现有研究表明，MET信号通路的异常激活与胶质瘤的增殖、侵袭和化疗耐药密切相关[8]，这为后续的治疗决策提供了生物学层面的思考方向。
基于此，治疗团队采用了以伯瑞替尼为核心的三联方案——穿透疗法。该方案的设计具有明确的机制基础：临床前证据显示，靶向MET信号通路增敏替莫唑胺、逆转由该通路异常介导的替莫唑胺耐药。同时，考虑到MET与VEGF信号通路存在的交互调控关系——单一通路抑制可能引发另一通路的代偿性激活，联合贝伐珠单抗可阻断这种适应性耐药机制的产生[9-12]。这种多靶点协同的治疗策略，在高级别胶质瘤这一复杂生物学系统中显示出其合理性。
该治疗策略的有效性得到了循证医学支持。FUGEN研究（一项评估伯瑞替尼治疗MET融合阳性高级别胶质瘤的II/III期临床试验）数据显示，伯瑞替尼单药治疗相比对照组显著改善患者生存（中位OS：6.31个月 vs 3.38个月；HR=0.52）[7]。这一结果为该病例的治疗选择提供了高级别临床证据。
在本病例中，该联合方案取得了确切的治疗效果。治疗2个月后评估达到完全缓解，且缓解状态持续维持。值得关注的是，治疗团队进一步整合肿瘤电场治疗（TTFields），形成以穿透疗法为主的多模态方案，展现了良好的协同效应。这一疗效验证了基于分子分型复发监测的精准治疗在高级别胶质瘤中的价值。目前，疗效评估仍主要依赖影像学，对“分子复发”的早期洞察仍是领域内亟待突破的挑战。本病例启示我们：脑胶质瘤治疗范式的革新需向更深维度拓展，未来的治疗体系应是“智能”且“动态”的：以持续性的分子监测为导航，指导穿透疗法与免疫治疗、表观遗传药物等更多模态的灵活组合与序贯，从而实现真正的个体化动态管理。唯有如此，才能在确保持久疗效的同时，精准权衡疗效与安全性，最终让患者获得长期的高质量生存。
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专家团队简介
漆松涛 教授
南方医科大学南方医院
● 主任医师，教授，博士生导师
● 南方医院终身教授、神经外科学科带头人、国务院特殊津贴获得者、广东省首届名医、中国历届百强榜TOP10医生，培养硕士、博士180余名。在颅咽管瘤、松果体区的肿瘤、胶质瘤和下丘脑内分泌生理功能及神经再生等重要领域有多项重要的贡献，是具国际影响力的专家
● 中华医学会神经外科分会副主任委员
● 中国计算机辅助外科协会副主任委员
● 中国神经科学学会基础与临床分会副主任委员
● 中国医师协会胶质瘤委员会常委及中华医学小儿神经外科学组荣誉组长
● 广东省神经外科学会前任主任委员
● 广东省神经肿瘤学会主任委员
● 中华神经外科杂志、中国微侵袭神经外科杂志、中国临床神经外科杂志、Neurosurgery中文版等杂志的编委、常务编委及副主编
● 人民卫生等出版社出版专著7部，发表SCI论文100篇，中文400余篇，参与或主持行业技术专家共识10余份，获得省部（军队）一、二、三等奖12项
● 主编的《Frontier neurosurgery：Craniopharyngioma——Classification and surgical treatment》2017年12月在美国出版;主编的《Atlas of Craniopharyngioma》2019年在美国Springer出版社出版
黄广龙 教授
南方医科大学南方医院
● 南方医科大学南方医院神经外科脑胶质瘤组组长
● 神经外科学博士，主任医师，博士生导师
● 中国胶质瘤协作组副组长
● 中国医师协会脑胶质瘤专业委员会委员
● 广东省医学会神经外科分会神经肿瘤学组副组长
● 广东省抗癌协会神经肿瘤专委会常委
● 广东省医师协会神经外科分会委员
● 广东省精准医学应用学会神经肿瘤专委会副主任委员
● 广东省潮联会健康委员会 副主任委员
● 《中国癌症防治杂志》编委
● 美国UCSF访问学者
● 从事脑胶质瘤的手术与综合治疗，致力于脑肿瘤微创手术的临床应用与推广，研发了20项手术相关器械的国家发明专利
李志勇 副主任医师
南方医科大学南方医院
● 南方医院神经外科，医学博士，副主任医师
● 广东省医学会神经肿瘤学分会秘书南方脑胶质瘤中心秘书
●美国国立卫生研究院(NIH)访问学者
● 中国医师协会脑胶质瘤专委会青年委员会委员
● 中国医药教育协会医学基因组学与生物信息学专业委员会委员
● 广东省中西医结合学会神经肿瘤专委会委员
● 广东省抗癌协会神经肿瘤专业委员会委员
● 广东省抗癌协会神经肿瘤专业委员会第一届青年委员会常务委员
● 参与编写《脑胶质瘤诊疗新进展》、《脑胶质瘤诊疗规范临床解读》
● 获得2018年度广东医学科技奖二等奖
易国仲 副研究员
南方医科大学南方医院
● 主治医师、副研究员、硕士研究生导师
● 广东省医学教育协会神经肿瘤专委会常委
● 广东省精准医学应用学会神经肿瘤分会委员
● 广东省医学会神经肿瘤分会青年委员会秘书
● 广东省科协青年科技人才培育计划（2025）
● 南方医院杰出青年培育计划（2019）
● 南方医院脑胶质瘤MDT团队秘书
● 主持国家自然科学基金2项
● 第一/通讯作者在Brain、JECCR等期刊发表SCI论文10余篇（被引>300次）
● 获得国家专利授权7项
● 长期致力于脑胶质瘤的显微手术（>1500例）及术后综合治疗
● 主要研究方向：脑胶质瘤的治疗抵抗、肿瘤异质性与新型药物筛选
屈善强 主治医师
南方医科大学南方医院
● 南方医科大学南方医院神经外科主治医师
● 神经外科学博士，博士后
● 中华神经外科杂志（英文版）第一届青年编委
● 国际期刊Bio Integration青年编委
● 从事脑胶质瘤的手术与综合治疗，致力于脑肿瘤微创手术的临床应用与推广，发表SCI论文10篇（3篇IF>10），先后主持含国家级课题4项
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